林根教授：肺癌脑膜转移诊断及用药策略详解 | 直播回顾

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整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

癌细胞向中枢神经系统的转移，尤其是脑膜转移，是影响晚期肺癌患者生存质量的重要难题。数据显示，约3%-5%的非小细胞肺癌患者会发生脑膜转移，且随着生存期延长，这一比例仍在上升。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗、鞘内化疗等新技术的涌现，让脑膜转移患者的生存期逐步延长。那么，对于脑膜转移，如何早发现、早干预？如何个性化选择治疗方案？又如何平衡疗效与生活质量？

在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于5月21日在与癌共舞论坛“脑膜攻防战：解码肺癌禁区的生存之道(1)”直播中的精彩内容，围绕肺癌脑膜转移，对大家关注的诊断及用药问题带来全方位、深层次的科普讲解。

共性问题科普

问：肺癌脑膜转移患者在进行鞘注时，是否需要每次都进行脑脊液生化和脑脊液细胞学检查？脑脊液中的蛋白和葡萄糖等数据，有哪些辅助性诊断意义？

林根教授：脑膜转移患者鞘注时是否需要每次都检查生化及细胞学？答案是必须进行，这属于常规检查范畴。即便患者未接受鞘注治疗，对于存在脑膜转移的患者，也强烈建议其按一定间隔时间进行腰穿，以检查脑脊液常规、细胞学及肿瘤细胞等指标。

脑脊液常规检查包含多项内容，其临床意义如下：

外观：若脑脊液抽出时呈混浊状态，常提示患者症状较重。而经过规范治疗后，若脑脊液外观逐渐变清，可作为治疗有效的直观参考；反之，若外观无改善，则可能提示治疗效果不佳。

蛋白指标：脑脊液中蛋白含量升高，通常意味着脑膜结构被破坏，血液中的蛋白成分渗出并进入脑脊液，是评估脑膜炎症渗出及结构损伤程度的重要指标。

葡萄糖指标：当颅内存在肿瘤细胞或感染时，细胞对葡萄糖的消耗速度加快，可导致脑脊液中糖含量降低。由于肿瘤细胞在脑脊液的低氧、低营养微环境中会大量摄取葡萄糖，因此糖含量下降的程度可辅助推测肿瘤细胞的生长活跃状态，为评估治疗效果提供方向。

此外，脑脊液细胞学检查可通过对比肿瘤细胞数量变化判断疗效（如治疗后肿瘤细胞减少或消失，提示治疗有效）。同时，脑脊液中的细胞成分（如白细胞、单核巨噬细胞）增多常提示炎症反应，这与正常脑脊液存在显著差异。对于接受鞘注治疗的患者，若白细胞水平下降，也可作为疗效评估的间接指标。

综上所述，无论是接受鞘注治疗的脑膜转移患者，还是未进行鞘注的患者，定期进行脑脊液相关检查均为必要，各项指标可为病情变化及治疗效果提供重要的辅助判断依据。

问：肺癌脑膜转移患者是否需要对脑脊液进行肿瘤标记物检测？

林根教授：需根据具体情况综合判断。首次进行脑脊液检查时，建议同步检测肿瘤标志物。这是因为部分患者可能出现外周血肿瘤标志物水平正常，但脑脊液中标志物升高的情况，二者存在差异。首次检测若发现脑脊液肿瘤标志物升高，可将其作为后续疗效评估的基线指标，通过观察该指标的变化来判断脑膜转移的控制情况。若首次脑脊液检测中肿瘤标志物无升高，则后续重复检测的临床意义相对有限。

问：有研究显示，采用免疫联合全脑低剂量放疗治疗非小细胞肺癌脑膜转移患者安全有效。但在实际治疗中观察到，部分患者症状得到缓解，也有患者对全脑放疗不耐受，症状出现加重。请问，在什么情况推荐脑膜转移患者进行全脑放疗？

林根教授：研究中提及的“低剂量放疗”特指仅进行两次照射，每次2Gy（格瑞），于首日和次日完成，并非传统意义上的全脑放疗疗程。该研究的理论基础在于推测低剂量放疗可能激活免疫应答，但这一假说仍需更多循证医学证据支持，例如扩大样本量以观察实际疗效，并排除免疫治疗、鞘内注射等其他干预措施的影响。尽管有案例显示，部分患者在未接受其他治疗时，经低剂量放疗后症状迅速改善，但我们在北京地区的临床尝试中，尚未观察到明确且一致的疗效，因此仍需进一步扩大样本量验证。

从脑膜转移的治疗现状来看，需注意以下几点：

传统放疗的局限性：既往采用的全脑全脊髓放疗疗效有限，且副作用显著，如骨髓抑制（因脊髓与扁骨为造血器官，照射后易出现造血功能抑制）及神经毒性，故而临床应用受限。近年来质子放疗等新技术虽在一定程度上降低了副作用，但放疗作为局部治疗手段，难以克服脑膜转移的生物学特性——脑膜转移病灶常随脑脊液循环播散，影像学可见的脑膜强化可能仅为“冰山一角”，未显影区域仍可能存在癌细胞种植，导致全脑全脊髓放疗效果不佳。

临床决策的个体化原则：若患者以脑实质转移为主，脑膜转移相关症状及影像学特征不显著，全脑放疗可针对脑转移灶发挥治疗作用；若以脑膜转移为主，脑实质转移轻微，则全脑放疗的价值相对有限。

此时需结合影像学特征选择放疗方式，对于线样强化的脑膜转移灶，通常不优先考虑放疗；对于结节样或团块样强化的病灶，放疗效果更为明确；若脑膜转移累及局部神经（如颅神经出孔处或脊神经），可采用局部放疗，以快速缓解神经压迫症状。

所以，是否推荐全脑放疗需综合患者的临床症状、影像学表现及治疗目标，采取个体化决策，而非单一标准化方案。

问：有敏感突变的脑膜转移患者，在靶向药耐药后，是否可以尝试免疫药物？免疫药物对于脑膜的控制率和有效率如何？如果使用免疫药物，是否需要联合鞘注化疗？

林根教授：首先需要明确一个基本概念，这一点不仅想向患者传达，临床中很多医生也会询问相关问题。脑膜转移的全身治疗原则与其他部位转移大致相同，即全身适用的治疗方案在脑膜转移中同样具有应用价值。只不过由于绝大多数临床研究将脑转移和脑膜转移患者排除在外（目前脑转移患者逐渐被纳入研究，但脑膜转移患者仍多被排除），导致针对脑膜转移的临床数据较少。但可以肯定的是，只要是适用于全身治疗的方案，基本都可尝试用于脑膜转移。

那么，为何要单独探讨脑膜转移的治疗？其特殊性主要体现在：一是器官特殊性，如同免疫治疗对肝转移灶敏感性较高，对骨转移灶和脾转移灶敏感性较低，脑膜转移也有其独特性——血脑屏障的存在使得部分大分子药物（如免疫药物）难以透过，这是其区别于其他部位转移的重要特征；二是局部治疗的关键作用，鞘内化疗作为局部治疗手段，是脑膜转移不可或缺的基础治疗方式之一，与全身治疗形成互补，二者缺一不可。

此外，从肿瘤转移的“种子与土壤”理论来看，肿瘤细胞在特定器官定植需适配局部微环境（例如转移至脑部的肿瘤细胞会模拟神经功能，如同“特种兵潜伏”），这也决定了不同器官转移可能需要特殊的治疗策略。回到免疫治疗的适用性问题，其疗效判断需结合患者全身治疗的影响因素，如驱动基因状态、PD-L1表达水平等，不能将脑膜转移与全身治疗割裂看待。以培美曲塞为例，其在全身治疗和脑转移治疗中的有效率均约40%，这一前瞻性Ⅱ期研究结果证实了系统治疗方案在脑膜转移中的可迁移性。

因此，对于有敏感突变的脑膜转移患者，靶向药物耐药后可尝试免疫药物，但需基于全身治疗指征综合评估。受血脑屏障影响，免疫药物对脑膜转移的直接控制率有限。临床中使用免疫药物时，建议联合鞘内化疗，以实现全身治疗与局部治疗的协同作用，降低脑膜病灶失控风险。希望通过这些对脑膜转移治疗“共性”与“特殊性”的阐述，可以帮助患者和医生建立对该疾病治疗的基本认知。

问：对于肺癌脑膜转移患者，鞘注免疫药物是否可行？您身边是否有过相关案例或临床试验？

林根教授：首先，恶性黑色素瘤指南中已推荐鞘注PD-1/PD-L1抑制剂，肺癌领域也有相关尝试，其疗效与外周给药相当，但尚未写入指南。不过，个人认为针对PD-1/PD-L1抗体类免疫治疗，鞘注并无必要，原因如下：

从药物作用机制看，化疗药通过直接杀伤肿瘤细胞起效，其疗效在一定剂量范围内与浓度正相关，因此鞘注可通过提升局部药物浓度增强杀伤作用，例如将药物注入脑脊液相当于 “小湖泊”，局部浓度显著高于静脉给药的“大海”。而PD-1/PD-L1抑制剂的核心机制是激活人体T细胞，通过免疫细胞识别并攻击肿瘤细胞，而非直接杀瘤。其疗效关键在于能否激活肿瘤特异性T细胞并使其浸润至病灶，而临床发现肿瘤周边的免疫细胞多为 “非特异性免疫细胞”，真正起作用的肿瘤特异性T细胞主要来自血液播散。这意味着无论外周还是鞘注给药，激活T细胞的机制并无本质差异，鞘注并未增加特异性免疫细胞的动员效率。

从剂量效应关系看，PD-1/PD-L1抑制剂的代谢模式与化疗药不同。化疗药需通过剂量爬坡提升疗效，而PD-1/PD-L1抑制剂多采用固定剂量（如200mg/次，不按体重计算），因其在一定剂量区间内疗效与副作用均与剂量无明显相关性，减量无法减轻毒性，需直接停药。现有肺癌研究显示，鞘注PD-1/PD-L1抑制剂与外周给药的疗效无显著差异，但鞘注操作会增加感染、出血等风险，因此从效益风险比考虑并不推荐。

值得注意的是，并非所有免疫治疗均不可鞘注，细胞疗法（如CAR-T）可能是例外。实体瘤中CAR-T疗效有限的关键原因是细胞难以浸润至肿瘤组织，而鞘注相当于将活化的免疫细胞直接“空投”至病灶局部，可绕过浸润障碍，如同“武警直接包围小偷”，理论上能提升疗效。这种直接输送活化细胞的治疗逻辑，与PD-1/PD-L1抑制剂依赖全身免疫激活的机制有本质区别，或可成为未来探索方向。

所以，PD-1/PD-L1抗体类药物鞘注的临床价值有限，而细胞疗法的鞘注应用值得关注，但仍需更多研究验证。

问：患者在使用依沃西单抗联合化疗治疗脑膜转移时，观察到有人有效且疾病控制不错，也有人副作用相对较大。那么，在敏感突变患者靶向耐药后，为什么更推荐依沃西单抗联合化疗，而不是K药或O药联合化疗？

林根教授：这一问题的核心在于药物作用机制与临床证据的差异。首先需明确，全身治疗中有效的方案理论上均可用于脑膜转移，而在EGFR突变患者靶向耐药后，若选择免疫联合化疗，依沃西单抗（双抗药物）较K药（帕博利珠单抗）、O药（纳武利尤单抗）更具优势，原因如下：

从临床研究证据看，针对EGFR突变耐药后的联合治疗，传统PD-1/PD-L1单抗（如K药、O药）联合化疗的疗效未获显著突破。例如，部分III期随机对照试验显示，PD-1单抗联合化疗与单纯化疗相比，并未呈现生存获益的阳性结果；另有研究通过事后分析或单臂试验提示可能有效，但证据级别较低，且缺乏高级别头对头研究验证。此外，在一代免疫药物联合化疗的探索中，部分研究显示“免疫+化疗+抗血管生成药物”疗效优于单纯化疗，但未明确免疫药物的独立贡献，且不同研究结果存在矛盾（部分数据阳性、部分阴性），难以形成统一推荐。

而依沃西单抗作为双抗药物，同时靶向PD-L1与VEGF，其联合化疗的临床数据更具说服力。研究证实，该方案较单纯化疗具有显著优势，首次以强有力的证据证明联合用药在疗效上的压倒性优势，为EGFR突变耐药后的治疗提供了更可靠的选择。这种双靶点协同作用，使其在机制上较单靶点免疫药物更具合理性，临床获益证据也更为充分，因此成为优先推荐方案。

问：依沃西单抗、埃万妥单抗和卢康沙妥珠单抗，在治疗脑膜转移方面疗效如何？哪个效果更优？

林根教授：目前这几种药物在脑膜转移治疗方面的临床数据都非常有限，主要原因是此前很多研究都将脑转移患者排除在外，即便纳入了脑转移患者，也基本都将软脑膜转移排除，所以很难形成系统性的对比数据。

埃万妥单抗是针对EGFR和c-MET的双抗药物，对于存在MET扩增或EGFR突变合并MET扩增的患者，可能是更合适的选择，这类患者可以考虑使用。

卢康沙妥珠单抗属于TROP2 ADC类药物，在同类药物中，它目前的研究进展相对领先。之前有其他同类药物在III期研究中OS结果为阴性，而卢康沙妥珠单抗专门针对EGFR突变患者进行研究，发现效果不错。因此，EGFR突变患者也可以尝试选择这款药物进行治疗。

需要注意的是，脑膜转移患者通常已经接受过多线系统性治疗，后续选择方案时需要综合考虑疗效和安全性，避免选择疗效不明显却毒性较大的方案，这对医生的整体评估能力是很大的考验。

问：不同医院在装Ommaya囊时，所选位置会有所差异，有的装在前额，没有毛囊所以感染概率相对可能更低，有的装在头顶，每次鞘注时需要剃发，给药路径相对较短。两种装囊位置分别有哪些优缺点？

林根教授：Ommaya囊的植入位置与各医院的操作习惯相关。理论上，前额植入可能更具优势，因前额头皮毛发稀疏，皮下组织较薄，操作时无需大面积剃发，可能降低因剃发导致的皮肤损伤风险。但值得注意的是，曾有研究对植入时是否剃发与感染率的关系进行探讨，结果显示剃发与否与感染率无显著相关性，毛发并非主要感染源，规范的消毒操作更为关键。

临床实践中，无论选择前额还是头顶植入，均需严格执行消毒流程（如碘伏消毒后酒精脱碘，重复两次），以预防表皮葡萄球菌等皮肤定植菌引发的感染。头顶植入的优势在于给药路径较短，但每次鞘注需剃除局部毛发；前额植入虽可减少剃发步骤，但需注意前额皮肤张力及美观问题。总体而言，植入位置的选择需结合术者操作习惯、患者个体情况综合判断，而规范的围术期护理及消毒操作是降低感染风险的核心。

问：有患者高度怀疑发生脑膜转移，做了腰穿进行细胞学检查未查到癌细胞，想再次腰穿又怕伤害太大。请问，再次腰穿需要间隔多久比较适宜？

林根教授：再次腰穿的间隔时间需根据患者病情的紧急程度决定。若病情较重、症状明显，建议2-3天内再次检查；若病情较缓、仅为怀疑状态，可间隔1-2个月复查。

需要注意的是，患者常对腰穿存在误解，认为其风险较高，实则腰穿是安全性较高的操作，穿刺路径并无重要器官，不必过度担忧。此外，脑脊液的送检细节也至关重要，若能在抽出脑脊液后30分钟内用固定液固定并及时送检，单次检查的阳性率可提高至70%-80%；而传统方法中，单次腰穿阳性率约30%，需连续3次检查才能将阳性率提升至70%。部分医院因送检流程不规范，导致脑脊液中的细胞溶解坏死，影响检查结果，因此选择具备规范脑脊液处理流程的医院尤为重要。

问：很多医院的细胞学检查报告书写较保守，不注明是否为癌细胞，只写查到“异型细胞”。脑脊液细胞学检查中的异形细胞就是癌细胞吗？

林根教授：脑脊液细胞学检查报告中若提示“异型细胞”，虽无法100%确诊为癌细胞，但临床中此类情况90%可考虑为肿瘤细胞。病理科医生报告措辞保守，主要是为规避因标本固定不及时、细胞形态改变等因素导致的误诊风险。因此，当报告出现“异型细胞”时，需结合临床症状、影像学检查及肿瘤病史综合判断，需高度警惕脑膜转移可能。

问：脑脊液中胃泌素释放肽前体（ProGRP）和NSE显著升高，并合并RB1和TP53基因突变，是否考虑肿瘤细胞转小细胞肺癌的可能？应进行哪些检查进一步确认？

林根教授：当脑脊液中ProGRP和NSE显著升高，同时合并RB1和TP53基因突变时，需高度警惕肿瘤细胞向小细胞肺癌转化的可能。研究显示，若存在RB1和TP53突变，约25%的病例会转化为小细胞肺癌，若同时伴随ProGRP和NSE指标显著升高，则转化概率进一步增加。

小细胞肺癌的病理诊断通常依赖组织学背景，单纯通过脑脊液细胞学检查确诊存在难度。但即便缺乏明确病理证据，若临床指标高度提示转化，可按小细胞肺癌治疗原则制定方案，避免因等待病理结果延误治疗时机。

问：脑脊液如果确定转小小细胞肺癌，鞘注用药调整为什么药物更合适？

林根教授：培美曲塞坚决不可用于鞘注，因其在小细胞肺癌全身治疗的临床研究中已证实基本无效。此时应调整为以下药物：

VP16（依托泊苷）：传统方案为每周鞘注1-2次，每次1-2mg。具体疗程为：前4周每周 1-2次，随后4周每周1次，之后可延至每月1次。该方案需由医生根据患者情况调整。

赛替派（Thiotepa）：欧美指南推荐方案为首次鞘注后，每周1-2 次，持续4周；随后每周1次，持续4周；之后逐步延长至每月1次维持，部分患者可根据情况停药。

上述方案的用药频率基于药代动力学参数制定。以VP16为例，其在脑脊液中的半衰期较短（如假设半衰期为4小时），约5-7个半衰期后药物基本代谢完毕（约28小时）。因此，需通过高频给药维持有效浓度以杀灭肿瘤细胞，这与口服药物因半衰期差异需调整每日给药次数的原理一致。

临床中，受限于住院条件，部分患者会将鞘注频率调整为每周1次，连续4-6次控制症状后，再进入每月1次的维持治疗。该方案在2023年相关指南中已有明确推荐，并非专家个人主观制定，而是基于药代动力学数据形成的全球专家共识。建议患者及临床医生参考指南，避免因误解用药频率而影响治疗效果。

问：以培美曲塞为例，鞘注的剂量如何选择？腰椎穿刺和Ommaya囊哪种给药途径效果更好？

林根教授：2023年我国首部由全国140余位专家共同制定的《脑膜转移诊疗专家共识》中明确，培美曲塞鞘注剂量推荐为10-50mg，每周1-2次。在剂量选择上，需遵循个体化调整原则，以最小有效剂量为起点（如10mg），避免初始使用高剂量以预留后续调整空间。临床研究显示，培美曲塞一期临床试验中10mg已达最大耐受剂量，可引发3度以上骨髓抑制，因此需同步补充叶酸及维生素B12以降低毒性；若20mg未达疗效，可逐步增加剂量，但需密切监测血液学不良反应。

在疗程规划方面，目前尚无标准化疗疗程，需在肿瘤控制与神经毒性间权衡。血液肿瘤（如淋巴瘤）预防性鞘注通常仅4-6次，但肺癌脑膜转移需长期维持治疗以延长生存期，而高频给药可能引发慢性神经损伤，低频给药又可能导致肿瘤进展，且病情控制良好的患者仍可能出现神经系统不良反应，晚期难以鉴别症状源于疾病进展或药物毒性，需动态评估。

在给药途径方面，相较于腰椎穿刺，经Ommaya囊直接注射疗效更优。由于脑脊液循环为单向流动，腰穿给药类似“向大海滴墨水”，药物需经漫长循环抵达脑室，而Ommaya囊直接作用于脑室，局部药物浓度更高。此外，Ommaya囊还具备操作便捷、适用于癫痫或脑积水等晚期患者（昏迷状态下仍可实施）、避免腰穿引发脑脊液循环障碍等优势。

个性化问题答疑

患者为57岁男性，于2023年查到肺癌后服用奥希替尼13个月，2024年第二次基因检测显示L858R、RB1 、Tp53。2024年脑膜转移，开始更换双倍伏美替尼+培美曲塞15次（已装Ommaya囊），打药后效果尚可，本来不能走路，后面已慢慢可以走路，胃口也见好。但现在脑脊液检查出现进展，轻微头疼，脑脊液检查显示白介素69.6、葡萄糖4.6、氯化物130.16、癌胚抗原小于0.6 、糖类抗原小于2。后续还能用什么较好的治疗方法？

林根教授：目前脑脊液检查提示病情进展。需注意的是，伴有RB1及TP53突变的患者中，约25%可能出现小细胞转化，但并非绝对。鉴于既往培美曲塞鞘内注射曾显示疗效，若该治疗存在中断情况，当前脑脊液进展时可采取以下措施：

首先，可尝试将培美曲塞鞘内注射剂量加倍。鞘内给药存在量效关系，若尚未完全耐药，通过剂量提升可能再次获得疗效。需注意剂量递增的合理性：例如初始剂量为20mg，可依次尝试增至40mg、80mg，若两次增量后仍无应答，则提示可能已发生完全耐药，此时药物半抑制浓度（IC50）或呈百倍以上升高，需及时停药。

其次，建议再次进行脑脊液基因检测，以明确是否出现新的耐药基因，从而筛选可替代双倍伏美替尼的药物。同时，需重新评估全身治疗方案：若此前仅采用靶向治疗，此时应及时调整，避免因持续依赖靶向治疗而缩短患者生存时间。

结束语

在直播结束之际，针对肺癌脑膜转移的治疗，林根教授总结道：脑膜转移的诊疗确实面临诸多挑战。尽管临床医生已积累一定经验，但该领域仍存在大量未知亟待探索。目前国内临床实践中存在两种极端现象，部分医生对脑膜转移的诊疗认知不足，而另一部分医生则可能存在治疗过度问题。因此，迫切需要通过医患教育体系的完善，让这类患者真正获得精准化的诊疗服务。同时，也希望通过定期开展脑膜转移相关的科普工作，为患者及家属提供更多治疗希望与专业解答，尽己所能来帮助更多的患者。

林根教授

首都医科大学附属北京胸科医院

肿瘤中心主任

博士，主任医师，博士研究生导师

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会理事