同为免疫治疗，PD-1和PD-L1有何种区别？
近年来，免疫治疗凭借自己不俗的实力，在多种癌症的治疗中都展现出骄人的成绩，成为继手术、放化疗、靶向治疗后，癌症治疗的又一大利器。国内目前免疫药物有5种PD-1单抗和1种PD-L1单抗。虽然这两类药物都属于免疫治疗，但它们在多个方面均显示出明显的差异。在介绍两者的不同之前，我们先需要了解，PD-1和PD-L1是什么。
PD-1/PD-L1是什么？
PD-1的全称为程序性死亡1（programmed cell death protein 1)，是一种重要的免疫抑制分子。PD-L1蛋白正是PD-1的配体。
免疫细胞T细胞，就好比是我们人体内四处巡逻的“警卫队”，当我们感染外来病原体或罹患肿瘤时，它能立刻识别并启动杀伤防御系统，控制疾病保护机体。
但是呢，肿瘤细胞也是非常狡猾的。一些肿瘤细胞会携带有一些起到“面具”作用的蛋白质，当它们与正常细胞混在一起，就可以躲避T细胞的捕捉了。而所谓的PD-L1就是这些具有“面具”作用的蛋白之一。当PD-1和PD-L1结合之后，T细胞遇见肿瘤细胞就会手下留情，非但不会杀死肿瘤细胞，甚至让肿瘤细胞继续在人体内休养生息。
如果以PD-1或PDL1为靶点设计合成出一些抗体制剂（人源性单克隆抗体制剂）分别与PD1或PDL1蛋白结合，就能阻断原来两个蛋白的彼此连接，打断这一通路，那么T细胞就不会被蒙蔽双眼而出现消极怠工的现象，从而可以让T细胞重新对肿瘤细胞发起总攻。于是PD-1单抗和PD-L1单抗就此诞生了。
看到这里大家可能觉得，这两类药物都是针对同一免疫通路的两个端点，机制上似乎是一致的。其实不然，两者之间存在着许多的区别。
PD-1和PD-L1的有何区别？
01表达情况不同PD-1可表达在T细胞、B细胞等免疫细胞表面。不过在T细胞未活化时，几乎是不表达PD-1的，仅在T细胞活化之后，PD-1才表达在T细胞表面。
而PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），以及血管内皮细胞的表面。
02对药物疗效的预测价值不一样PD-L1表达水平可作为预测PD-1/PD-L1单抗疗效的标志物，因为肿瘤细胞PD-L1表达水平越高，就意味着肿瘤通过PD-1/PD-L1信号通路、而非其他信号通路发生免疫逃逸的可能性就越高。但PD-1表达水平则没有疗效预测价值，PD-1抑制剂的疗效与PD-1表达水平无关。
当然，PD-L1并不是判断免疫疗效的唯一指标，影响免疫检查点抑制剂疗效的因素很多很复杂，除了PD-L1表达水平，还与患者整体健康状况、基线肿瘤负荷以及肿瘤突变状况等有关。
03可结合的其他受体不一样尽管PD-1与PD-L1互为配体与受体，但事实上，两者并非一对一的关系。PD-1除了能与PD-L1结合，还可以和PD-L2结合。PD-L2和PD-L1一样，主要表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），与PD-1结合后，能够抑制T细胞增殖及细胞因子的产生，与免疫耐受相关。同样的，PD-L1也被发现，可以与其他受体结合，不过目前仍在探索中。
04药物作用机制不一样由于PD-1抑制剂直接作用与人体T细胞上的PD-1，使得T细胞重新获得活力的同时也失去了调节其作用的开关，从而在机理上更容易引起相关的自身免疫反应。而PD-L1抑制剂由于并不作用于人体T细胞，而作用于肿瘤细胞上表达的PD-L1，因而更具针对性，在机理上也更不容易引起T细胞对正常组织的损伤。
另一方面，PD-1单抗与PD-1结合，阻止PD-1与PD-L1或PD-L2结合。而PD-L1抗体，只阻断了PD-L1和PD-1的结合，而对PD-L2和PD-1的结合没有影响，可有效地避免间质性肺炎（打破PD-L2功能可导致RGMb异常激活，引起肺炎）等副作用的发生。
一项研究分析了免疫单药在2010-2016年19个肺癌免疫单药实验。结果显示，PD-1单抗的间质性肺炎总体发生率明显高于PD-L1单抗（3.6% vs 1.3%，P=0.001）。PD-1单抗发生3-5级肺炎的频率也高于PD-L1单抗（1.1% vs 0.4%，P=0.02）。
05PD-1耐药后，PD-L1可能有效？当PD-1抗体耐药导致无效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。
Clinical Lung Cancer曾发表了一例PD-1单抗耐药后尝试PD-L1单抗有效的治疗案例。79岁的女性患者于2014年7月被诊断为局部晚期鳞状非小细胞肺癌，一线接受序贯放化疗，二线治疗使用PD-1单抗O药（Nivolumab），病情进一步恶化，患者使用卡铂联合紫杉醇，但随即又开始进展。在2018年11月患者使用PD-L1单抗T药（Atezolizumab，1200mg，q3w）作为四线治疗。在第一次影像学评估时，就已经达到了部分缓解（PR），在2019年3月达到了最大影像学缓解。至今用药的9个月期间并未出现3-4级毒性，目前还在持续治疗中。图2：（图像A、B）为给予PD-L1单抗之前；（图像C、D）为给予PDL1治疗5个月之后；左侧显示肿瘤块，右侧图显示对侧肺部病变。肿瘤体积由75×52毫米缩小到57×40毫米，空洞结节由17×14毫米缩小到13×9毫米。
但是PD-1单抗耐药后使用PD-L1单抗的用法疗效不是特别稳定，也有一些研究结果表明这种方案疗效很有限。一项日本研究回顾性分析的结果发现，肺癌患者在使用PD-1单抗O药或K药耐药后，换用PD-L1单抗T药进行治疗的有效率（ORR）为0，疾病控制率（DCR）为38.9%。
所以这个方案还有待商榷，需进一步的大型研究去探索。
今后，将会有更多的PD-1/PD-L1单抗在国内上市，虽然它们都属于免疫治疗药物，但这两类药物无论是在药物设计、作用机制、适用人群和临床疗效都有不同之处，希望大家不要轻易地等同视之。
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