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癌症通常被认为是一种衰老性疾病,即随着年龄增加患癌风险不断增大,但是很多癌症患者却因为基因缺陷导致他们本身就是“易患癌体质”,而这类人群患癌风险会大大增加。7 u+ ~& }+ ^. |( K4 N4 ?; G" ~
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你可能不会想到的是:有些基因突变可能会导致人在短短几十年里陆续患上十几种肿瘤。& m+ H2 L v5 U5 W! W
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近期,发表在Science Advances杂志上的一项新研究为我们剖析了易患癌体质背后的奥秘。1名女性在36岁时就已经罹患12种癌症,其中有5种还是恶性肿瘤!这背后的原因是什么?而且时至今日该女性处于无癌状态,背后有何奥秘?
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研究中报道的该女性生于1986年,该女性的父母均健康且非近亲结婚。该女性在出生后的头几个月发育和精神运动均较为迟缓,而更加让人心惊的是她此后的患癌史: " g8 c1 E3 C) ~8 d$ h5 N
2岁时,该女性诊断患有III期胚胎性横纹肌肉瘤; 1 B" q3 }* n$ O# \$ _/ j% j+ U
2001年,发现患有内生性软骨瘤;同样在2001年,在无HPV感染的情况下被诊断IB期宫颈透明细胞癌;2006年,诊断出左侧腮腺多形性腺瘤; 4 r5 t( |& q; L6 }: @2 j0 i( E
2006年~2010年,确诊乳腺脂肪瘤、低度恶性梭形细胞肿瘤和毛母质瘤,并切除了几个发育异常的痣;
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2010年,确诊多结节性甲状腺肿瘤;
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2012年,确诊黏膜内腺癌,2年以后切除了直肠腺癌。
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36岁前,该女性一共确诊了12次肿瘤,其中有5次是恶性肿瘤。这到底是为什么呢?研究人员对该女性的基因组进行了分析,并找到了罪魁祸首:MAD1L1双等位基因突变——这是人类从未发现过的基因突变。
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! K# t) \4 W6 ] 研究发现该女性存在MAD1L1双等位基因突变导致功能缺失.
: ~8 ]" [( K5 `该女性基因组中携带了2个名为 MAD1L1 的基因突变拷贝,分别来源于她的父母。
$ i% A* d" b2 d9 R( h9 U# Y在正常的细胞分裂中,MAD1L1基因编码的MAD1蛋白可以保证细胞的DNA在分裂后可以顺利一分为二进入到子细胞中,从而保证细胞正常运作。当在小鼠中进行实验时,实验小鼠在携带MAD1L1 基因突变拷贝时直接就会在母鼠子宫内死亡。尽管这位女性活到了成年,但是不幸的是:她获得了“易患癌体质”。
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然而,该女性尽管5次罹患恶性肿瘤,但是每次接受治疗后都实现了治愈,而在2014年最后一个肿瘤摘除后,该名女性至今再也没有长出新的肿瘤。 5 Q+ `; E. M6 B5 Q6 \" x
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) _# @7 _5 f! v+ z0 e$ Z3 O! ~一次两次治愈恶性肿瘤或许可以归功于幸运,如此多次逃脱癌症魔爪,到底是什么在背后保护她呢?
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为了了解该女性为何可以屡次被治愈,研究人员对该女性、她的父母以及另外两位健康供体的多达33604个外周血单个核细胞 (peripheral blood mononuclear cell,PBMC)进行了基因测序,结果显示:
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由于该女性染色体MAD1L1基因突变导致的染色体数量异常会诱发人体的防御性免疫反应,多种免疫细胞会在全身各处诱发炎症反应,同时提升包括特定亚群T细胞和NK细胞介导的先天性免疫反应和适应性免疫应答,使得她自身的免疫反应要更强,从而在接受放化疗和手术后患者预后更好。 * G) j/ ~ t f u$ T
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MAD1L1双等位基因突变外周血细胞转录组分析,患者的多种免疫细胞和对照组相比均发生了改变. 0 Q5 ^# w7 g' N3 ]
o9 A! i R1 _; x1 K: n0 X3 W研究人员表示,尽管MAD1L1双等位基因突变导致患者出现了前所未有的肿瘤易感性,但是与此同时突变也使得患者的防御性免疫能力上调,使得免疫系统可以对肿瘤发展产生非比寻常的抑制作用。接下来,研究人员将进一步研究背后的机制,希望可以从中得到启发从而提升免疫疗法治疗效果,从而帮助其他癌症患者更好地抗癌。
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我们知道,MAD1L1双等位基因突变导致报道中的女性在36岁时就已罹患12种癌症,呈现了前所未有的肿瘤易感性。 7 l% g+ I: d" U, a8 ^6 U. K) h
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/ [9 C! Q7 _2 R/ y9 L% j" }其实,大多数肿瘤是由于体细胞突变引起,肿瘤的发生属于散发性;同时约有5%-10%的肿瘤由胚系基因突变导致的,属于遗传性肿瘤。遗传性肿瘤常呈现家族聚集发生,即家系一级至三级亲属中常有多个(如2例或2例以上)原发性肿瘤,因此称之为家族遗传性肿瘤。家族遗传性肿瘤具有独特的发病机制及临床病理学特征,与散发性肿瘤相比,家族遗传性肿瘤常有家族多个成员发病、发病年龄早、发病率高等特点,个人或家族成员罹患其他相关肿瘤风险也可能升高。因此家族遗传性肿瘤的预防干预、早诊和治疗策略不同于散发性肿瘤。
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据最新数据显示,中国每年新发肿瘤患者约 457 万例,其中家族遗传性肿瘤约 5%~10%。家族遗传性肿瘤由特定的致病基因突变所导致,早发现,早干预是防治遗传性肿瘤最有效的方式。
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1. 乳腺癌
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迄今研究证实,约 10 多个易感基因的致病性胚系突变与乳腺癌遗传易感相关。目前认为 BRCA1、BRCA2、TP53 和 PALB2 是高度外显率的乳腺癌易感基因,携带上述基因的突变,增加至少 5 倍以上的乳腺癌风险。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---乳腺癌)
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4 m; r/ J5 Q# I( Z* K, c6 K/ p8 c0 M2. 卵巢癌
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卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,10%~15%的卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)与遗传因素有关,遗传性卵巢癌综合征(HOCS)是一种涉及卵巢癌易感性增高的常染色体显性遗传综合征。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---卵巢癌) 0 j' k6 W p" Z, C% T% U+ z
- t: O/ ?# |5 V' v0 ]3. 胃癌
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胃癌分为散发性胃癌、家族聚集性胃癌(FGC)及遗传性胃癌(HGC),大多数胃癌为散发,其中5%~10%的胃癌患者有家族聚集现象,1%~3%的患者存在遗传倾向。
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3 T. D( h; u6 m+ |* a' d$ d/ ?$ K家族聚集性胃癌指一个家族中呈现聚集性发病的胃癌,常因共同生活环境、饮食或某些偶然因素造成,也可由遗传因素导致,故家族聚集性胃癌范畴应包括家族遗传性胃癌。
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家族遗传性胃癌为常染色体显性遗传病(或遗传性肿瘤综合征),大多有较明确的致病基因变异随家系向下遗传,主要包括三大综合征:遗传性弥漫型胃癌(HDGC)、胃腺癌伴近端多发息肉(GAPPS)及家族性肠型胃癌(FIGC)。家族遗传性胃癌还包括以胃癌为次要表现的胃肠道遗传综合征,如林奇综合征、幼年性息肉病综合征(JPS)、黑斑息肉综合征(PJS)、家族腺瘤性息肉病(FAP)等,上述综合征以家族遗传性结直肠癌为主要表现,同时有较高的胃癌发病风险。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---胃癌) ( }+ l, [( U$ m& ~
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. w1 y2 Y6 s x/ _) _4. 结直肠癌
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# F+ x* o, E, m. Z结直肠癌通常为散发病例,但家族聚集现象同样较常见。在所有肠癌患者中,约25%的患者有相应家族史,约10%的患者明确与遗传因素相关。 # a, W& |1 L0 I# V
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根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征两大类,前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌(Lynch综合征),后者包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)、MutY人类基因相关息肉病(MAP)、错构瘤息肉病综合征等。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---结直肠癌) : @) L9 k$ F0 Z2 ~7 r& S( i
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5. 前列腺癌
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0 t0 k/ k7 w1 z4 n( G前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症,据估计约40%~50%的前列腺癌与遗传因素相关。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。 1 W2 f3 G; f2 h$ \, O7 q; I
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C; e) Q- ~" i( B以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因,其他DNA损伤修复基因,如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高,还使前列腺癌具有独特的临床病理表型,如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---前列腺癌)
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2 m' b2 f# L' s8 S4 t6. 甲状腺癌 6 Z% V0 o9 ^+ K7 v( e g
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7. 肾癌 , P* e0 j+ v& X* \( O7 F
8 \5 r i& k7 s [, o! f肾癌发病率居中国泌尿生殖系统肿瘤的第3位,仅次于膀胱癌和前列腺癌,占成人恶性肿瘤的2%~3%,发病率呈现逐年上升的趋势。2%~4%的肾癌患者由易感基因胚系突变导致,表现为发病年龄早、双侧、多灶性肾癌比例高、肾癌家族史阳性,被称为家族遗传性肾癌综合征。
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目前发现的家族遗传性肾癌综合征及相应的易感基因包括:VHL综合征(VHL基因)、结节性硬化综合征(TSC1/TSC2基因)、遗传性乳头状肾癌(MET基因)、遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征(FH基因)、Birt-Hogg-Dubé综合征(FLCN基因)、染色体3易位所致的家族透明细胞癌、BAP1癌症综合征(BAP1基因)、Cowden综合征(PTEN基因)、琥珀酸脱氢酶缺乏型肾癌(SDH基因)等。(推荐阅读:家族性遗传肿瘤---肾癌)
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以上就是7种常见的家族性遗传肿瘤,通过对这些基因突变人群的的提早筛查、检测和预防,进行相关的健康干预和医疗管理,能够有效的减小这部分人群患癌的风险。
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