八十岁母亲肺腺癌，抗癌六年

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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
1简介
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
1.1分子结构式

: u4 o  z' X! w: @. Y! p( [# n) P( m1.2分子量488.0
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
! G' X2 T' `1 Q6 S$ A& D9 v5 `1.4临床药形态 游离碱
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
2剂量和给药方法
5 V7 T+ F( q: N) N( u) x: R; w: E   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
6 y2 B, Z. {: u* i; |7 [  T3 药代动力学
$ c+ w6 x/ w9 L+ F/ l  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。

4 G( @$ S  U) d  J# g! c3 t  B

4 非小细胞肺癌相关临床试验
8 {6 m1 S, l$ ]$ R' t" T# r（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
0 F: g6 g- D6 J- v/ M  Q, k（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
% e3 s) s- S' z（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
+ f4 j, ~6 f7 O# I$ T（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
, o, h, _: B6 C% q& z" W（1期临床，已结束）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
8 c3 Y* r' V& u/ N3 }( `% ]. r0 z# N& ]（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
/ a& @  R/ y) ^8 A0 y2 Qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
9 F! o  F0 x6 ~5 D# g4 E, a5 副作用和处理
5.1 副作用
/ ~- W$ w/ k+ E; m3 X* L   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。

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5.2副作用处理
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
注：易蒙停的使用
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
1 G; k4 w9 b/ L, O: P% v若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
) _9 ?2 O) n8 S6 T: [& E注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
- A0 A( K2 g8 z$ s, Y& Z轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
( R  M/ Y! G; Q  r" C0 i保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
/ }  j! X$ R( `) f3 P3 F（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
. n* K/ D3 i0 E. G$ S& K（7）便秘：火龙果、杜密克等。
2 X% ^1 `& `' _) I（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
" [7 e. X9 E  k% }, N* E（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
9 V& h" P+ `8 A5 @1 U（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
2 m- y8 _+ b3 V! P（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
- {" b+ Y  z$ m. ?8 e. o6药物相互作用
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
7 c' w1 S4 f% y( z( t  Q0 G强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
% K2 Y2 ?/ U) d0 T/ m( c1 o强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
, Q/ }- d# K+ G9 U0 W利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
7 临床有效率
        

草船借箭 发表于 2015-9-28 14:16
2 l9 A9 X$ N' d/ l6 N# s1 t2015年9.25日增强MRI老妈多发脑转移
, l2 H" P. J4 s: r下一步治疗方案：
; `1 T$ x& S# G3 i8 ^4 z第一方案：2992联合299804,2992（70mg）第二天用29 ...

我妈妈发现无症状多发脑转移快四年了,也没全脑放,一直靠靶向和化疗控制，不要太着急。看了你的四个计划，为什么没把特计划进去呢？4002联特、特联280甚至单药特也可考虑呀。

草船借箭 发表于 2015-9-28 14:16
2015年9.25日增强MRI老妈多发脑转移
0 f7 f# C% G5 y) z6 C6 C# {下一步治疗方案：
第一方案：2992联合299804,2992（70mg）第二天用29 ...

先单药一月299804看下效果，你妈2992效果介好，804应该不会失望。祝福!

祝令堂治疗顺利!

2992效果不错，那么299804也会不错，如担心804对肺的控制，可以联9291。
; w6 v* x% \6 x1.  804足量45MG 并用9291 40~50MG。
2.  9291足量100MG，并用804 30~40MG。

草船借箭 发表于 2015-9-28 10:58
，
+ [& c0 p9 h% j# q% p不好的消息，老妈2015年9月25日增强MRI多发脑转移，目前尚未有明显的脑转移的症状，就是头晕的症状，也 ...

) [( f- C. K* p, I' Y6 f草船:你家脑转深感意外，说明抗癌战争是艰巨和复杂的！

          299804建议首选，耐受可十易或特。

+ s8 l6 L$ D9 x  }$ T          如要全脑放一定要去一家有丰富经验的放疗科，放疗后的处理人命关天！
: z/ e# H' K, b
! p' v9 x$ v# G+ j8 j2 [          不要泄气，你干的很好！
, s+ Q6 y7 R9 ~
& Y. c& L& S* ^% Q% U8 n! ?" r
6 j* I5 w4 u; E+ E9 _祝福！

草船兄，我家同一天也是脑部MRI发现了多发脑转。真是同病相怜！
这几天一直在看脑转的资料，目前我家是9291（100mg）+ 特罗凯，咨询医生，都是建议做全脑放。不知道全脑放的副作用到底有多大。

草船借箭 发表于 2015-9-28 19:15
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
1简介
' i' g+ s2 }: ~( L# W9 d) V2 P达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfi ...

% G/ q& k' M% @+ P! s- `& N% }804有效 期可能较短。

祝福草船兄母亲继续治疗顺利

2992联合299804隔天服用的方案最早我是在活着为他弟弟开的治疗帖里见过，在那个帖子里被证明是无效的。这个方案后来mary为她的父亲也用过，也被证明是无效的。
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9 n$ g) b7 |% u, `8 a从第一帖列出的治疗经历看，一旦对肺部控制不力，肺部病灶就会发展。单独使用299804，很可能控制不了肺部。

( E8 ?" c0 v8 [! k! l9 ^我觉得可以考虑采用第7阶段的用药，即大剂量9291联合易瑞沙。毕竟有人反映过大剂量9291可以入脑。其它可能的方案是，特/2992和280/4002的组合。

. o9 o- q2 u) g/ |# q) i脑部转移可能还是要立足于放疗解决。放疗后再尝试用靶向药控制。先考虑伽玛刀或者tomo刀的可能性，不行再考虑全脑放。如果最后可以用伽玛刀解决将会是比较理想的。

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