ALK抑制剂比较3 }- _6 ]* O$ B! ^9 Q3 J. Z7 b
1、基本信息
& H5 d& a" u" @2 [; h: k6 e) K药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市4 u( j. w, P6 G; N7 J8 p8 H/ b- o$ |$ I
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市6 a5 ?( r8 O c9 ^7 G8 Y
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
: t, |! I1 {2 o* w' m: @) vCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
3 m j* U1 H, Q1 \$ H# o3 V1 ]Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
5 c$ y: Z7 U( l# v# I* M9 ZPF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
* g" M) i$ I7 D' u6 t2 r* W2、有效率比较
; l: I9 d: ]1 D- X8 i药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力1 c$ y: P$ p, d' K# E; k8 o- m) d6 Q
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)
' P% ]" @2 O+ _! ~! s" |61%(N= 190) 9.8月
1 i2 ~" J h0 X) y; u$ `' z4 F) q! u, E11.2月 无 l" }; V: @. X1 \: x+ L2 q# }
AP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
+ W+ e3 V/ q6 |* QCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强
' ]' c6 i& }/ v1 [2 V! k9 ?Alectinib/CH5424802 ALK阳性9 N( n! f5 f: T8 R- b4 n7 H t" c
Crizotinib耐药
0 R G& q1 b" b" n# U! {Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
; S; J% Y* M$ s6 I( x54.5%(N= 47)
, F/ {$ ^4 i: G59.5%(N= 37) 12月. A) l3 y6 j0 L
>4月
) N: |3 g+ y2 Q5 I8 _5月 强
* \# n$ H& m; E1 @PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强8 [* w. G+ D4 E% |: `0 {
注:
' h; {+ t1 y- [* L一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/2 s+ }% |9 S. v
: f2 q/ t7 x+ Z, z* @' ]
" \7 Z2 c& ], [( h/ d
# F9 @5 C7 {3 a4 M1 ~6 H2 C a$ |) B+ X! L* @
2 o6 a9 `4 W' r# K8 d1 X1 W
# L5 V; K. ^3 W
" b/ N% A" ?! k1 {& R3、副作用比较
+ ]: F3 {" U) X- S% L. T(1)Crizotinib/克唑替尼6 S* D9 Z& `. Z# w [
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
4 m/ `3 k. F1 }- f2 s5 K% j2 X2 c 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。
4 Z% u. y8 N5 K2 d `临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。4 G% n- x4 p: j! P, o+ d. ^& J
(2)AP26113
! o' c, [" y( z" v5 t4 J+ a 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。0 n9 r) ]) A( r! S8 G# ]9 U
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。5 |2 ~$ d/ E. y8 G6 p) k# a
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
/ V4 U1 O6 Q3 [- q2 V" a' g/ w(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼% G5 w+ f, y2 y) ~4 F
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。; t: r& Y- V5 w0 q' y
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
$ N, \# w3 u" [% L+ D! O6 F8 s 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
, O( c( t* r& `6 S(4)Alectinib/CH5424802+ z; O; r# e* e* m4 @; u) U
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
, D$ k/ k" r, |; N6 u(5)PF-06463922
! y7 e% D+ p4 ~6 V 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
! r9 z( N! t! K4、ALK耐药情况5 S+ |% j B ^4 A7 d$ ]& y
* v M1 H* W+ J9 k8 w3 C2 C! o/ x# q* T. C2 \' X: z
6 O' V! O1 |: F/ E
0 M ?" g' E3 u4 {
& U1 M1 h* [6 `2 K
/ L# P7 G/ \1 d s
. T; p1 {/ l0 s- j$ \
% g9 w( t; s/ K# m0 Z5、靶点比较4 C2 y5 J! o9 H
6 G C& L, X! c1 b' T4 q# ?
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
! O6 g1 D# F. m5 _( n6 vL1196M(最常见) × √ √ √ √6 v' }, r" s2 g' h
G1269A(较常见) × √ √ √ √, X+ b# n$ |4 l8 D
S1206Y × √ √ √ √
L- v" z7 i/ e$ O$ EG1202R × √ × × √( f$ |4 n" z9 M4 Z! |! L
1151Tins × × × √ √+ z' h3 t0 g9 g+ z& t* J: w# V7 l
L1152R × √ × √ √* Q/ H" {; E; T% G- x
C1156Y × √ √ √ √. p7 d+ r% ~+ l( Z' w; Z- q
F1174L √ √ √ √ √
: @6 m* m8 ^5 A" `I1171T × √ √ × 缺数据2 h- G8 ^4 {1 k9 {. L
V1180L × √ √ × 缺数据
( Y7 R$ R% x+ q) yROS1耐药
6 x; R# ]$ `7 d& n8 y6 m1 B mG2032R × × × √ √
+ E& D, s0 r6 l( i
) V( K4 B- |$ n) O/ E; {/ e' a. K& v% ?6 L' ~7 O {' K: j0 P6 }" r* \
6、使用顺序(仅供参考)$ F9 N" {$ d, K% U6 ^
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。2 i9 f1 ]& j3 B# _
已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。
j4 J2 j; F9 l; @ ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。4 `" Q- }4 Q0 ~ r9 S* ^- [: y0 _
7、小结& M2 C4 X+ Y8 I& U+ v g
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注$ G* w1 l2 ~3 T
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
3 N3 M' m% z4 G4 B9 d. yAP26113 **** **** ** ****
# n$ C% T/ J, j) U2 LCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
, m/ G W: U; l7 e: H, @* yAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** , ]" G4 U# I9 N/ Z
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证3 Z8 z5 R/ Z0 }! f, S3 ]
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