ALK抑制剂比较
9 `: V/ |! L5 M! {% F1、基本信息7 S( m% E" S8 s* |
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市
7 C g, R6 X/ k% B7 \Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
" a2 |9 {# B, h& dAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
/ H: {5 F H% n3 i) q jCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市5 O5 L! i a Q+ V5 R- d u
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
9 P+ K2 C2 V. s6 j+ K# LPF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床% D- |) ]1 ~7 P& C
2、有效率比较6 C; ~+ o( C8 h# D
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力7 o, v; |* A7 [% S
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136); ^; Y5 v, [& G/ l! B9 I" l
61%(N= 190) 9.8月
) m0 c) i3 w4 Z: w. A$ Z: B11.2月 无
* w: u4 t& f/ h" w& H Y9 Z* o9 BAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
' O0 K8 V7 g8 X4 P* l+ F1 Y% JCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强
( Z, A+ Y, P9 o. l" {2 EAlectinib/CH5424802 ALK阳性! b) d1 g- y3 Q4 U' ~5 M) }/ R% k
Crizotinib耐药
8 W! [" r# n) w+ u j4 ?: L( bCrizotinib耐药 93.5%(N= 46)
! @2 |1 m( {; _ j8 M" v8 r54.5%(N= 47)
! f2 c1 ]' a. s8 _3 A9 F( S59.5%(N= 37) 12月* q: l T% g/ }" ~- |
>4月
0 A! m; P6 i9 c8 P5月 强" }2 b$ G7 X0 y% Y6 _7 c- F: D
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强; Z0 s) g5 G/ x+ b( `+ v% k$ @1 y7 D3 ]
注:
8 f- S& x; B {+ x0 Z6 t6 J一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/: Z8 ]# o/ j: t7 v
( v! u) w$ b9 P9 _7 `+ ]
; ?& z% h; U' w; B: w* ]# m8 {0 p- t1 E; d* P4 |8 [
' Q- E- m7 O6 m4 [ b ~! Q, z1 r6 C2 `0 x& G
( m, T! d( t+ \5 y 8 Q5 N! \: G% A" L
3、副作用比较) K3 h6 e8 h6 ^; }) P [* S
(1)Crizotinib/克唑替尼2 K; n$ w, s! z; R/ u0 O8 ^
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
: A& ]# ], A( \/ ~4 m 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。/ }: U0 [) L# B$ j
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。' U P+ }5 ~4 O# Z+ T. T
(2)AP26113
% L3 p E; f, N! M) c 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。. h( g0 D0 `! s+ [1 a" j
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
7 h: G+ j# R; N7 a* {9 k) Q26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
% I/ q! j+ W' E8 R8 f(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼1 g2 }# s" _. _
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
4 ]# e* J: O* C. S9 E 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。! N! k- K7 B$ W
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。, K4 h2 A; Q. L, d4 U; y: j5 F
(4)Alectinib/CH5424802
% k6 B- C1 V. \$ Y0 V 致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
/ V |3 b) ^+ V E" t1 {(5)PF-064639226 @. p2 I. J$ L6 D% R/ [8 e
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。1 Q( M, J4 P0 e) D
4、ALK耐药情况3 M# E' R3 |- ~# f0 D
3 x2 E$ T7 ]1 [/ W, I1 _
* e% T" }; F! @- Z* R
# H' c/ A( e0 {$ R1 W, ]1 X# n! Q, U$ n4 y6 p
% r3 y$ d, [1 W0 N# j' w9 X: k0 \
- h8 X7 i( |1 p& c
! U& D4 G; w" G6 J0 A( t' B }* k" z6 e% \7 v7 J
5、靶点比较$ a" K% U% ^: l6 n2 @* Q' y1 V* Q: h
7 j" w; I5 l" a$ Y
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
' \5 E6 R' T" ?+ m% O9 ` L) hL1196M(最常见) × √ √ √ √
7 ]$ ^, o; |3 U& P0 Q# bG1269A(较常见) × √ √ √ √
4 j7 n! T% P$ |1 W9 S0 US1206Y × √ √ √ √
5 T$ q3 M* I# z0 ?; m' ]* J! wG1202R × √ × × √
6 G8 X+ y+ z9 J# c. j1151Tins × × × √ √' W" v( F r( i3 E' J. h$ Y0 M
L1152R × √ × √ √1 R: i8 L& B/ a* S
C1156Y × √ √ √ √ j+ M2 M5 p' a% e. p2 V
F1174L √ √ √ √ √
, ^* R( i* s4 M* h; WI1171T × √ √ × 缺数据
. D+ {' d* [5 N- h7 eV1180L × √ √ × 缺数据
4 I) Y( p% y% \ e6 [2 H0 ?1 sROS1耐药 ( m$ C& A& U* j0 v
G2032R × × × √ √+ N+ o E% i3 x6 \2 [& `& C
, S8 V: \5 R8 x) D
k) k) f% k+ M/ V. R- w6、使用顺序(仅供参考)
" a/ `4 c( V: W+ [: r1 h' ? ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。$ D) z' n! `6 ~
已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。0 X0 P+ l9 ]) K
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
Z; ~: U3 Z9 F+ N$ j$ V, d( F7、小结$ L9 Z, j8 T5 a T; n
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
& X" u2 N9 L4 F" PCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
; J4 C- ]3 B! t3 FAP26113 **** **** ** **** % T& w6 d( ^! m% e) I5 B5 a* D
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 9 q7 v+ O/ D# M# d% F* f
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** - @6 j' Z$ X+ K( g; Q( @
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证1 G& ]- _4 i- X
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