ALK抑制剂比较
% ]. `0 U3 s6 Y- [. k; z1、基本信息- s: S1 e7 [1 P( s9 c; x" _% I
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
% K0 Q9 X) Y8 m. z! }7 @Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市' e5 `5 B, Z. p6 r8 G- h, a
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
2 C. }. y: c! y4 T P- h& S# U( `Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市) g3 M6 _! n4 i; k* s+ a
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
/ G/ B+ O; a" }1 s& RPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床- E& ?+ m7 [" f" j7 W
2、有效率比较3 y1 B& G3 ?! b3 g8 `% [
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
$ `4 h0 O4 X4 U Z' e/ H" J4 i! DCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）9 Q2 [ } C/ y/ s3 j o$ P5 G/ {
61%（N= 190） 9.8月( G5 e @: y9 T* {5 R
11.2月 无0 s6 g9 Z1 [5 W X" T V, Z9 \
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强# E ?; \: h. b) h, P$ u# U
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强, G! a& q5 ^, q4 K* H
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
! Y) c% Z6 o3 h1 {! V' wCrizotinib耐药
/ T& o; G( B3 Y5 wCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
9 y1 R7 S, z- i9 P' c8 x54.5%（N= 47）. W* q+ [1 R* `
59.5%（N= 37） 12月
2 f$ B9 _ r3 g& o0 }% D>4月
. B& ]; W+ u3 ], w5月 强
4 d% U1 l6 C S4 oPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强' t& z7 @. j8 U2 g# w
注：
' A( [0 }$ J* j4 S/ \7 O一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
+ u7 _3 i4 n7 \0 W4 d c* ?; Z
& [* j( G1 c, f- O# Q7 ?
* d+ G2 j, k& ~' d: r4 u8 S" C. o; Z# W |8 o
H5 q- N7 E7 r t4 [
3 q) {1 _, i1 x1 N9 Z! [4 M
9 E" c& v, ]0 x1 a) \
9 ?% y3 u. X$ s: o" f% j% R; C3、副作用比较7 E. S* A. }; A. U7 b! i
（1）Crizotinib/克唑替尼- n$ t: \: t# k1 }" l% q
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
2 t; S% Q* E3 x1 ]8 c8 G4 b 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。; j$ ?' j; L' H) n6 S
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
+ V0 x! N/ o: T6 V7 z% L（2）AP26113
4 r0 B! r! g2 ~. i8 W0 Q/ j* z) J 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
8 r1 g, u& k# C2 @ 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
. O# T! c9 h& z. u2 f5 z& e1 T+ W26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
1 B# P$ s) q. f, M- t（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼, s/ H& M& P5 @2 _' y! D3 L/ v
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。) K/ |# H \/ t. w* f
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
b9 U/ R! Z! S" O! p 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。! C7 j+ w1 e" H6 w( |1 e
（4）Alectinib/CH5424802
7 o; x3 n/ y* a 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
: O. w w& B% T) y# j: T: Q: e（5）PF-06463922
' e C) E* S% O7 \6 K 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
& p2 i' B0 E1 i4、ALK耐药情况7 M! y9 |7 [+ Q5 t( B% z6 E
1 I& ]% `; q' j0 T* f* h1 A
( w! o7 g5 E2 P. O
! p. {' F1 @4 [/ p
! f$ a( L& ?$ [
% C8 ?* n# S) M& d, v/ l$ b! ?
; l7 f" `+ `, X/ N9 }; c( K
T5 X5 Z! ?: x1 S+ N1 k ]: G# R! `# v; H6 u0 X+ L5 X
5、靶点比较: o+ n9 Z/ x# P% U+ Y% a1 Z! }9 N
4 b9 q8 F- E l' b; q
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639228 o; P8 E; k" m0 G @4 |# h# s
L1196M（最常见） × √ √ √ √3 |; i- B7 N) n, Y
G1269A（较常见） × √ √ √ √( }8 p+ V" H, t
S1206Y × √ √ √ √
. v. Q' B' L k, }G1202R × √ × × √9 W! `& r# P7 G/ W; d
1151Tins × × × √ √( M1 _+ M7 ?8 W
L1152R × √ × √ √
, N5 W0 h5 q8 T- |( l5 t" K+ Y% q- k1 dC1156Y × √ √ √ √8 w/ H' ?! q. P+ ?
F1174L √ √ √ √ √- e5 h$ h) o8 M: u
I1171T × √ √ × 缺数据7 W+ n: P+ B* \6 R4 I
V1180L × √ √ × 缺数据
5 n/ I* j; Z9 G' {+ V) VROS1耐药
" y7 b/ M6 s9 `0 V6 H) l0 m0 @* @, KG2032R × × × √ √
9 C5 C- `& m5 q3 j
! E( a: A# u" \' F$ ^& O! r- Z& w1 m' {, T# K- D ^
6、使用顺序（仅供参考）) u; K4 ]* O A6 O ]
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。8 o/ B3 a6 e& n Y; g6 P O' c
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
2 @5 B1 J2 L$ B5 p" [8 k( D1 o ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。+ m, f, F# U& p+ |9 U
7、小结* v1 ^. ?6 X- `$ F
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注4 ~$ H$ w/ I3 ^2 I/ E# f
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 9 u0 F: Q4 I: K* K+ E# x
AP26113 **** **** ** ****
0 b2 u6 n7 {% D/ c& ^. Z3 }Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
; M7 Y+ y& o' m" ?: WAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
. s4 @, W/ L. o( C* P* vPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证 p3 ]- x8 i" t r5 |* d3 r2 @5 w
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显身卡
