ALK抑制剂比较1 E) i, V; V/ w8 r
1、基本信息
* A- [6 A# W9 m' t8 y- i9 @药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市8 x. C" z5 ]6 Y2 E
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
7 x' A$ U6 j8 c6 O! ?AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床. r! j' L8 q9 U- j! x2 c
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市1 ?: I5 c/ ^$ q" C: c
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
' n0 U, z& Z7 ^- u# Q; O# e# UPF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
1 F, G9 X( ]3 h; f9 g% I2、有效率比较
7 \0 Y% R5 y0 O) {药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
+ e% e$ m8 l' A. GCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)- t6 i' N3 v$ @) e9 X% ^) }5 W' j9 b9 P
61%(N= 190) 9.8月9 ` ~: }9 e& b1 x; P9 v# R
11.2月 无, Z0 U, s% c3 B: Q
AP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强5 G( O9 a8 P3 p4 }' N, K' J8 w
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强
. ^* ?. ~ B6 l, a9 ]2 tAlectinib/CH5424802 ALK阳性( R% k0 _( u. [2 s" c
Crizotinib耐药5 n5 u, L( O2 x ~1 Z
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
9 ~% W2 y' g/ u ^8 D54.5%(N= 47)
0 y% w- e4 W$ j! l. _# V6 b59.5%(N= 37) 12月
. W+ O* x8 z4 U5 U, r2 \4 W5 F+ F& ~>4月6 z7 u! ~- q& I) K' g: W
5月 强
. @7 g0 j% k1 ?" k* o9 gPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强- p$ Z5 |0 c2 r2 S6 Z2 O
注:7 W4 E# N0 b/ Q2 A7 y
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/" @& i. u) e- O
2 L! B* J" ]7 M+ Z1 ^9 w0 h4 _( E9 M) ~: l3 t) y
. }# n8 C2 N+ l
& @2 C) Z4 P9 l: Z/ H; Q$ @ P: Q8 u g6 w& t5 L& |
5 _# ?6 ?3 ~; J" W
( \7 r' o" W/ a( \: t! H
3、副作用比较% h' o. ~. c. H2 o7 U5 [
(1)Crizotinib/克唑替尼+ v$ c7 H3 }" n$ _
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。" K, ~/ G3 R1 O. j) r
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。4 ^+ |/ g% b, t+ P* c
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
$ c4 m4 V! u0 Q* ^9 I9 Y: S(2)AP26113
3 s% Z3 Q; w; I5 z+ f 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
/ D& H) A1 }+ a1 g ` 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
! h7 a+ H4 H0 e' {* L26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
4 h. V" ~+ ~0 _! W: ]( t(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼9 Q6 y" I( d$ x }
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。4 _& T4 I8 k$ }
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
4 \0 Y$ S a' g+ z3 p" Q6 b9 N 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。0 `& Q9 c2 a4 p7 I' c( y
(4)Alectinib/CH54248025 V1 S4 X: ?/ v% I# v% k1 z
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
4 |/ ^* ?; h# z(5)PF-06463922
8 s3 e/ ]7 v- F3 K# A' r8 f 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。2 n4 d$ I8 C1 d& S8 ^
4、ALK耐药情况0 G3 _! O4 M0 O
8 d f7 O6 S$ z! V, C2 H
f' C; }3 c" h% t2 F
) m. x5 d$ Z& q: m* _" O& f
) a% s0 u5 p8 V
! d: {4 l, D4 R* K
7 q) n8 M- t( b: Y) p8 l3 j. ^& }% |/ g' H
% M/ P/ K& g1 _
5、靶点比较- p+ J3 k/ d' A2 b0 l2 @1 ?
; W' p6 W2 z) q6 E7 j
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922. T! J) t7 C5 S5 b% {, |
L1196M(最常见) × √ √ √ √
, q, X, a+ F X/ W& F& y& ^" {G1269A(较常见) × √ √ √ √8 x. E1 v, c# A$ r, g# h
S1206Y × √ √ √ √
8 {( F& X+ k2 F8 ~2 bG1202R × √ × × √7 S E% l* b, a
1151Tins × × × √ √
! h0 C6 q$ X! b4 K" v# sL1152R × √ × √ √8 x/ k& x( V, o& {# g0 ~6 h9 s" a
C1156Y × √ √ √ √
% ^' s+ d/ i" Z8 fF1174L √ √ √ √ √
- o0 U0 c1 q! O* ]0 j6 e& n6 OI1171T × √ √ × 缺数据- d$ L, _ w: @5 Z3 C3 e. C
V1180L × √ √ × 缺数据- n. O, d& N9 ?& P7 k- G
ROS1耐药
; e1 b3 v$ w* N! {' FG2032R × × × √ √- `; ^. s2 n" [7 k
1 T1 j, _1 u$ o* A: l* L" d
8 Q7 o q& P( { F* e& f
6、使用顺序(仅供参考)2 j" L9 e+ i. y- V
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。$ B1 c/ a2 Z# a% U) B1 t5 O
已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。0 [% f, x% g5 b# L' s
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
3 l$ z1 k. T% R1 `+ f7、小结
$ U. b9 x3 K) r. q" l 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注( ~# V, \: K$ V6 a4 B2 P# P
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
9 {$ K: _5 g( yAP26113 **** **** ** ****
" B H3 {! o) |- P& qCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** / N1 V( k1 Z! f9 v
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
0 V3 L D o! m6 aPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证7 _& v; G A8 E2 ^
|