ALK抑制剂比较% |5 t0 ^/ t6 z6 |/ l5 E
1、基本信息
+ \" D% g. n8 I$ T t5 a药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市 u, [6 Q6 s2 W
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
2 n* O0 R$ Y( \AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床% }8 ]% `% X, m* R4 H3 g {
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
: f0 h/ T1 Y# x* ^0 `! c# i; g2 j: \Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
, B4 M% {) h3 H# D8 N9 RPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床- r6 k, X5 O% L2 G- w$ s) @9 U
2、有效率比较
4 Z2 h8 p# b* |) W" ?药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
2 a% W8 e9 v1 f3 |9 _9 V* r( FCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）# S2 h/ S; ]# X2 I
61%（N= 190） 9.8月
7 u0 z. o! y: w$ B) Y3 X. |11.2月 无- w3 z8 S2 K9 X+ n0 G1 X
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
* u8 h+ x2 K8 k( U+ HCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强! c4 v7 R6 L9 a) T! Q& J6 c* A
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
% T$ x6 [: X# A; ^9 O- o2 ]Crizotinib耐药 m7 h: j9 s6 V0 t
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）; f' l6 H7 x1 L& y5 `+ R$ r
54.5%（N= 47）
7 U2 {: @( f4 O/ c) X: {59.5%（N= 37） 12月" X2 _4 g9 h2 i. J
>4月
& K9 E7 [- X7 R: G5月 强
1 [' S& I1 Q% O! }/ o, sPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强- r+ W5 U! f, y) @- x% P6 S
注：
/ R; y6 e0 B }7 }4 ^一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com// ~1 z: U. S! T, g+ Y
, Y4 u5 q. z; E8 q9 v8 K
2 c( r3 \& V8 r7 y& |4 L6 [, Q! @. A& b; R; P* s0 c
. c5 m$ U) W: I" ^- p6 r" ~$ B2 D I' A8 F
5 @, S6 U4 R. m* p" u
% e, f; C3 `, X3、副作用比较 b* s/ E7 h: n0 P1 N- W
（1）Crizotinib/克唑替尼2 C! Y O: C) p& i* x( P- \3 D# E4 N* d
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
, |& S% O) g$ A" S# B 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。6 ]- L! \; g; r5 [' i# r- S* W! D
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。4 K% g# ~' M% N/ g
（2）AP26113
" R: W& `/ `: p ^. z 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。# B+ a1 X# t4 s' J& z4 y! i9 U
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
9 y+ ]0 B# O& S' J/ X; Q+ U26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。 G1 R8 f2 v4 V8 C' w$ ?9 S5 c
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 K4 f8 [7 a1 H/ V8 {
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。8 `8 S* I1 x+ K# x
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。3 l. B# m# Q: x5 _" d% b) h- v
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
% n+ p- ?, t9 B. s! y" L* l- W（4）Alectinib/CH5424802
) O \- p" a' s" Q }- @4 j- \ 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
]: ~! j* L& B( D3 N+ ^; d$ S（5）PF-06463922
5 q) p1 C" D, Q! c( W 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
+ a F4 w3 g/ l( T* K: `% g4、ALK耐药情况
$ S" X# N- `2 u; l* Z& v z' L! Q- V3 E0 @' N" _
I! B7 T# C7 W% {2 z. x% a E6 I% C% |$ l# [! G( Y
6 E. P7 n! m6 _! H) Z$ h. V9 i: m8 C3 D" C( |+ A9 X$ X- X, _+ @/ ?
7 A; _& F; b) a) ?* N0 z
, Q/ ~* M. e- w) x e6 R
6 y* d2 L! R0 ?5、靶点比较; E5 z) j3 r3 P# R" B7 v
n( M$ F, ^9 R; ]4 \& EALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922+ I W; j! R. ?! \5 |! c/ T
L1196M（最常见） × √ √ √ √
/ p9 Y+ D. J) C' c3 O5 j* K$ t: KG1269A（较常见） × √ √ √ √
1 b+ B/ j; E6 V1 j4 G, i" x5 x; DS1206Y × √ √ √ √
- v! m: n& r6 g, w+ L" @G1202R × √ × × √
7 x o3 Q% x# x8 ]1151Tins × × × √ √* m/ B& Q/ [/ [' F! J3 S: q2 ^
L1152R × √ × √ √) ~* s' h; t3 f1 C0 o N; {
C1156Y × √ √ √ √6 x" x0 |( ~' d4 q! ^
F1174L √ √ √ √ √
% Q" V; t K- R) ~I1171T × √ √ × 缺数据4 z0 U$ Q; v e, E7 f
V1180L × √ √ × 缺数据+ {. I9 d6 O2 \3 P5 r4 J
ROS1耐药
+ @4 _# m6 S0 m4 u* n* X- kG2032R × × × √ √
/ g) N4 z" N4 f! ` \
- A5 C: J2 |0 O, g
3 M( e3 O8 D0 e/ W ~6、使用顺序（仅供参考）
, ]/ r* A: X- F, D* U3 N ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。# M8 u8 ]& ^+ A" k& p
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
! M9 ^6 \- A* W; R3 k, U ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
8 `5 P, X" i+ l4 U& s# R7、小结
+ @7 C* t# u: t3 z9 _ 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
. c% h: e( u. A5 TCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - * z, i5 v& M, o+ q
AP26113 **** **** ** **** 7 V# s- j2 j: R
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
( y2 L& ?- k& _( j5 W4 YAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** 0 g1 e; q K6 z9 m! [" J
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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显身卡
