ALK抑制剂比较
4 L0 U8 |5 E" S: G( ~% y v& s1、基本信息
; W; c$ x& e3 x7 G( R4 P L, b9 Q- H9 X- d药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市
l5 z) t7 s& r+ F, vCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市3 D/ `- A3 L$ J4 t/ a5 S
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
3 T5 d# b9 @* c' F0 z) B; a$ n4 ZCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市3 H* P/ F1 M' i# B0 U
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
4 v: k3 x' n. w5 c$ pPF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床0 k3 `5 B* y9 C2 [
2、有效率比较$ h- G: ]' \# a$ u d
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力$ \3 I6 I5 R- [5 w: t
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)+ V4 b6 d- S8 r( |3 i( X+ B# @# o) e
61%(N= 190) 9.8月
1 i$ W1 q2 G" p# @3 N. g7 [' K& K# M" z1 M11.2月 无
/ E0 F0 J8 m, Z. cAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强7 _# Z2 b! R1 S# @7 |7 d1 }
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强2 G4 D8 l7 q k/ A6 E% C5 e) ~
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
7 m4 z: Z+ |2 K$ o% P2 }4 ?Crizotinib耐药1 s0 e* h" D( l2 q( ]( L: [
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
* i+ d1 B' a) f) @: S/ L# `) l54.5%(N= 47)0 D- a5 W; {" e- T: ]* ]5 y
59.5%(N= 37) 12月# W& j) b0 r& Q# L# j" E& x! V7 a
>4月: p0 n+ e# t) q' \
5月 强
% r+ S! u+ D6 P( D1 ePF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强
% Y( t) _0 K* {+ F8 h" e注:# _) m' F, y& k) t- B
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/% D; W) P) Z1 p
+ w' a, |" t# t! Y
& G6 r7 v: F5 U* Y3 m$ m% O @* k2 f/ M+ [+ ~, k; E
2 | i2 s: N$ U" N, x
7 g9 T$ M& b$ w- b* _& G f( ~& n5 G
: @* j2 n5 p! u8 `) o1 g% l
3、副作用比较
. ]% e" R. H9 C- l+ \7 n: e(1)Crizotinib/克唑替尼* |& ?6 q2 _' j$ W# Z- V& F6 e% I! e
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
: r4 V) a& D1 G- Y. [* e; H$ A 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。% F# M4 d7 ~6 c, v; ]) R0 r: y7 |) C
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
! C2 o+ C" O* E(2)AP26113. x8 O8 ^6 O* ]! X! s- G4 S* z
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
2 t |9 z4 @" F 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。3 k: T- i9 {/ O# W: G
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
) F% {( {0 O9 X# Z/ S/ g* U(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
" w( ?; [% g6 _ g% Z) _6 z0 _ 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。& c/ T4 s6 |" m% o5 J T4 o( m
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。6 {( E' P( q8 p4 n
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
; }% n, A- ]* @; t9 J$ q/ Z(4)Alectinib/CH54248024 I. E1 J$ M0 X$ x8 q! s1 q
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
3 d2 l) B$ d7 h(5)PF-064639221 q# L* G$ |7 H# J# Q
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。; \( V+ f) Q/ ^" A9 F
4、ALK耐药情况2 h$ Y& }/ `' X
' D6 T( ?* o- B& h$ P* J5 Y- e
" l4 f Z# P$ }1 I# W0 ?
% _: Q% n9 C8 Q: A# W' e9 R! U' x' ?0 n7 I: k, w( H2 O7 N; D
" r' o, ?; W$ ~, r( N! P" o0 g, q" I ?& e4 U3 d# }4 j* ^
' y" Q& Y; H' K3 `1 W
4 }9 N/ G: E0 H: s. s5、靶点比较
1 E8 O. q7 i2 a$ h * t9 H6 [- K0 F8 l
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
2 W b( e. n+ G5 ?- O7 `L1196M(最常见) × √ √ √ √
# F: O0 Z+ J4 D( q0 pG1269A(较常见) × √ √ √ √, d1 q- l6 o5 g
S1206Y × √ √ √ √. _, L+ I8 S: z: j& w
G1202R × √ × × √
+ [9 c, |& h. T/ ~4 M2 U1151Tins × × × √ √: Q( g6 t$ a: D
L1152R × √ × √ √0 |, z+ U; D6 z. j! p# X! `# b
C1156Y × √ √ √ √$ o& ^0 t# C5 w, Y: j/ _# T
F1174L √ √ √ √ √1 T8 |6 P" b; } q. b8 m7 w9 O
I1171T × √ √ × 缺数据9 J; [" e% O6 t: L6 A
V1180L × √ √ × 缺数据! e: r# r$ R- G5 `- | r' v1 n
ROS1耐药
8 x4 V9 X \2 B# I3 W+ l" [6 zG2032R × × × √ √
& z' y# T' H" t& J* v' X2 b+ s6 N# j/ f5 U' W, A3 s1 [
( d! y# U9 A# V- h) r* [( F0 S6、使用顺序(仅供参考)
4 ?- y+ i" |) {: H( c7 _6 h ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
5 \# c7 y w' @+ s' } 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。 E2 w S. C& ^9 S! n5 b2 ~- [
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。% n a% ~; m% q+ x0 ^" z4 f1 I7 T* D/ ] e
7、小结$ b; z6 ~# q: p4 o
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注1 u2 K9 _1 D" i4 o" q: g# V, j
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
( c$ N6 ?# W: z) ~* RAP26113 **** **** ** **** : O$ g; M% r* O# z, S! e
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
w5 T0 e0 F ` l% {+ R* }$ X( FAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** ' I+ z: I% U" Y d, m. t8 v
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
$ F2 C/ B. w$ S0 V! F+ `5 ~ |