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作者:许柯; \: d) Y, L% A4 I9 n" r; ?* ^8 z
; G+ @6 F# j+ ^% u! M/ S7 V1893年,美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇地消退了,于是他开始不断探究其发生的原理,从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕,而William Coley医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。* a4 H* U. ~1 n' X: \
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经过了百年多的发展,免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一,市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。
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然而对于初次面对肿瘤的患者或是想要尝试免疫治疗的患者,可能对于免疫治疗缺乏足够的认识,对免疫治疗的认知大抵停留于“120万一针”可以迅速消灭肿瘤的神奇疗法。但无论如何,在免疫治疗前我们都应该更加了解免疫治疗,知己知彼方能百战不殆。
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为此,我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PD-1/PD-L1单抗进行介绍,以小见大来整体了解一下免疫治疗。
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5 N6 ^+ a0 F- u/ m* D$ Z; |- }1 X m一、什么是PD-1和PD-L1? # e( {& B# U w f' n+ Q
我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统,它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵,也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理,对于癌细胞也同样如此。也就是说,我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢?是免疫系统的杀灭能力不足吗?! E7 R1 e2 _2 T9 C/ j$ [
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显然不是,我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的,但肿瘤细胞实在是太狡猾了,它不仅会隐藏自己,让可以清除它的T细胞很难发现它,还会让T细胞停止脚步不要再追击它。因此,想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选,一是让T细胞重新找出肿瘤细胞(CAR-T疗法);二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞(免疫检查点抑制剂)。
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% @+ T; E# N* z) p7 r免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子,可以认为是免疫细胞的刹车系统。当我们系统激活后,免疫细胞开始执行消杀任务,但为了让它们的活化水平保持在正常范围,让车不要开得太快造成不必要的伤亡,就需要不时踩一下刹车来控制一下。但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点,让免疫细胞彻底刹车,不再前行。为了让车(免疫细胞)重新出发,就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。5 [1 P8 [+ U4 ^8 J5 Y: i
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PD-1(抗程序性死亡蛋白1)和CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)等就是我们目前已经发现的免疫检查点。而在肿瘤细胞中也存在一些蛋白可以与免疫检查点蛋白结合,而两者结合的结果就是导致T细胞刹车(失去攻击癌细胞的能力),而在癌细胞上与T细胞上的PD-1结合的正是PD-L1(程序性死亡受体-配体1)。因此,想要阻止PD-1与PD-L1结合就有了两种方法,一是阻止PD-1,二是阻止PD-L1,这就是我们目前在肿瘤免疫治疗中使用最广的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
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二、PD-1/PD-L1抑制剂的疗效如何? / C( S" c* z* a7 l7 S3 O
以肺癌治疗为例,在“后化疗时代”我国患者共经历了两次治疗的分水岭,第一次是2005年国内上市了首款靶向肿瘤治疗药物易瑞沙,使肿瘤患者的治疗出现巨变;第二次自然就是2018年起免疫抑制剂在国内的获批,而这次改变直接让肺癌患者的5年生存率提升了6倍(化疗时期的历史数据:5年生存率大约为5%;免疫治疗单药的一线数据:根据目前研究5年生存率约为30%)。
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& \5 [* _8 j6 L) M' D- K以研究帕博丽珠单抗单抗的KEYNOTE-024研究为例,305位PD-L1高表达(TPS≥50%)且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者按1:1分为帕博利珠单抗单药治疗组(200 mg Q3W)及化疗组。结果显示,帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍(31.9%对16.3%),中位OS分别为26.3(28.3-40.4)个月对13.4(9.4-18.3)个月,HR 0.62(95% CI,0.48-0.81)。6 z% I& v( c: r( Y$ U. p4 a* s6 W* u
KEYNOTE-024 OS数据
# G! h0 t( d5 C$ T3 B$ Y8 V; R可以看到,即使是在化疗技术明显提升的今天,免疫治疗相比于化疗的5年生存率依旧是翻倍提升的,可见免疫治疗惊人的治疗效果。
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此外,例如KEYNOTE系列、IMpower系列和CheckMate系列等的多项研究都分别证实了免疫治疗与化疗联合、双免疫联合、免疫联合抗血管等不同的联合治疗方式也都能取得良好的治疗效果,并且可以用于一线、二线、辅助治疗、新辅助治疗等不同时期。
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+ X7 t0 P- h6 a: V$ T3 Y在恶性黑色素瘤的治疗中免疫治疗的效果则更为突出,《新英格兰医学》杂志上公布的一项双免疫联合(PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂)可将恶性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。
# x3 `" W7 X$ |双免疫联合、PD-1单药与CTLA-4单药治疗恶性黑色素瘤患者5年生存率
( I S ^4 h; J6 `: H b0 C- b三、PD-1/PD-L1的适用人群
, S9 q, W7 M! l: j9 A& ~& f l根据PD-1/PD-L1抗肿瘤作用原理,抗肿瘤疗效具有广谱性,因此适应症是比较广泛的,临床上也可以看到很多种肿瘤可以从中获益。除了上文中提到的非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的患者,还有非常多的患者有机会接受免疫治疗。- y1 I- Q% ?$ W9 h
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目前PD-1/PD-L1抑制剂已批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。
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此外,在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中,临床研究也显示出了鼓舞人心的疗效。因此,目前很多的临床研究都在不断扩充其适应症。
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当然,即使是适应症相符的患者也并非全部都适用于免疫治疗,在免疫治疗前还需考虑PD-L1表达等可影响免疫预后的生物标志物,再进行一个综合的评判后才能决定是否可以使用免疫治疗。2 R: \4 b5 f: [- c
) p9 E4 P* D8 {* n3 a/ Q' ~/ W# t四、PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的临床区别
$ b; Y. t: r# @" d" e7 B9 e1 ?" C由于PD-1与PD-L1产品的作用原理基本相同,所以二者理论上在临床应用中的疗效与安全性也应该是相同的。在研究中由于缺乏头对头的比较研究,我们只能根据各研究数据汇总进行一个简单分析来评价两者的区别。从研究结果来看:PD-1单抗在总生存和无疾病进展方面要略优于PD-L1,两者在安全性方面没有明显区别。/ o2 g6 k' |5 u E6 B" V
( i' Z* w# \) d U9 E简单来说,PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂没有太大区别,选择适合自己的就可以。
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& c) @3 p$ t5 v; M2 L) y5 ^% r! m五、国内上市的PD-1/PD-L1抑制剂信息总结 国内已上市的7款PD-1产品 国内已上市的3款PD-L1产品 PD-1/PD-L1产品价格及慈善项目汇总 + N+ @* J0 q' R# n9 `
六、总结 - f) q" e0 ?# M) p# u0 T$ A
从发现至今,免疫治疗经过了100多年的发展,在肿瘤治疗领域已逐渐趋向成熟,越来越多的研究证实PD-1/PD-L1等产品良好的治疗效果与安全性,并且在国家医保政策和各药厂慈善项目的加持下,PD-1/PD-L1产品一定会表现出更加旺盛的生命力,为更多患者带来治疗的希望!" D( A9 U/ x% e0 g" t
# m3 F' d) k. X( E这也不免让我们期待,也许在100年之后会出现更优于免疫治疗或靶向治疗的新的肿瘤治疗法方式,实现晚期肿瘤都能治愈的愿望。
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