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& x7 N4 K2 r0 X1 X本文作者:Vv# ]: u2 x( Q; L" j* q( e
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关键词:
K9 I$ B" O$ w# n. F
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到,
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免疫
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疗法(如PD-1免疫检查点阻断,CTLA-4),往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在(如免疫炎
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症型)。但由于缺乏这一反应,免疫疗法对许多肿瘤不起作用。! F6 c. u$ R+ j" _4 o5 B
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% ]" _$ T6 M% \; @$ B) P( L' w免疫炎症型(Immune-inflamed tumor),是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量' @+ v P3 Y) H1 C
. T+ j9 G7 V6 T/ }
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/ f p2 f# O! c y" P; Q: k的免疫细胞浸润,如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等,这表明该肿瘤环4 x/ p" [6 R/ M
8 P% O2 \# z5 c/ a& r
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境已存在“炎症反应”,处于激活或半激活状态,使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的: a: r' M; K! d' x- q
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2 ?2 ] O7 O! U0 i& q应答。
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先,PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/27 u$ k- d0 {/ \* Z2 L/ G' c8 x
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结合,使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次,淋巴结中,PD-1抑制剂解除% g1 V; Q/ v1 A$ g0 l% \- C
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活化和增殖抑制,使肿瘤特异性T细胞处于活化状态,促进增殖。! {& o+ r' S7 j: i( E
* ]2 _. P1 f1 k
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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中,可能异常增强自身免疫反应,导致更多的自体
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, Q3 h8 R0 q4 J. G
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攻击性症状,由于免疫系统的失衡,使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不7 B" j* L+ a' f( S. Z/ w+ ?. N- Q
5 J6 v7 U0 T( _" u: a
: ~1 |4 c/ j- h* \- u' W( R& w
良事件(IRAEs)。
5 Y! u& L6 }0 ^" n% }6 J
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1 [) Q7 j2 o3 N/ ^* N6 h0 A: ~" j4 @ ^& w2 e6 S- x
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C反应蛋白(C-reactive protein,CRP),是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激( s7 W# Y7 H+ v2 l' |8 T! K
2 ~: U, a( I; A8 X {% X# U
; ^& E. A6 T, k4 D6 C8 t# S9 A6 f* w& | ~/ @4 e' e: n
时,应激状态下,IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。& i; x' x7 o" O: _6 j
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( w; ^$ T1 x' B4 Y; W; ]9 W b( o l' l C
; |" Y, O9 H7 G# M
" F7 G* D- W, ?; e6 \5 [$ T! h/ G
2 s, l' Z+ O. j4 \$ `
8 z9 s; [3 ~8 X6 V, t
: y% {' P& a) L* p# S7 t在免疫治疗队列中,C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性(免疫性肺炎,6 x! P7 P$ u9 E% W* C
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' h3 |8 t9 B$ Q, R免疫性心肌炎等)似乎息息相关,下面分享5例肺癌IO病例,反思C反应蛋白作为双刃剑在
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免疫治疗过程中的重要提示作用。
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病例一 @$ F3 x; J6 I8 i# f
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患者男性,60岁+,肺腺癌晚期,无突变,PD-L>25%+" c3 C2 t3 u t9 G m; z3 T6 V5 T
+ g. ` l6 j+ G& S
一线治疗方案:国产免疫+化疗
) ^8 ^( _) x s' r( e. H' X2 N v7 m4 f7 ^2 z
患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力,浑身酸痛,每日伴随间断性发热至39℃,气; y1 z9 D7 G0 p/ p0 h& b
& z5 J! T) c: P, g
% Y; p$ f0 Y, x
促,呼吸困难,咳嗽加剧,持续时间长,体感差。经一周广谱抗生素治疗无效,CT检查无异
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' m4 X3 ]" V- H0 K7 R5 i# x: a( J n
常。10余天后,血检白细胞数目正常值,C反应蛋白>136mg/L,医生未考虑激素干预。又+ o" W2 X z! r( o: M- F
. }9 L1 R; J) Y2 d9 h' L
* _& k' s( c6 [3 [5 G& q0 x( `' w u经持续发热一周后,患者送往ICU抢救,再次经CT检查,双肺全白,结合临床考虑免疫性肺
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炎,抢救无效。
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8 ]$ ?0 x& e: O
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病例二( ^2 J) u. ] `( R+ k4 ]5 C- N$ B# w
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患者女性,50岁+,肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期,无突变,PD-L1>50%+, }4 l4 F: T. S5 y' G3 D, M1 H8 `7 C
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一线治疗方案:K+紫杉醇+铂类。7 c) Y' J- @7 L7 \. K3 @
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! P1 `3 S1 k9 Z, D& z$ S
患者接受IO治疗后,一周内即出现明显发热,咳嗽,呼吸困难,气喘,胸闷等症状加剧,血
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液检测白细胞数目正常值,C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒,结合临床累及>70%肺6 T w. t: p1 W' H0 G
' h, B& j" ?. H叶,考虑重度免疫性肺炎,送往ICU抢救,经一周泼尼松激素治疗,患者临床症状缓解,逐5 }4 e! ^" i6 s
" k T# A3 n7 s* t+ }- x
渐转好,疼痛缓解,呼吸,咳嗽均缓解,四周后体力恢复,经CT检查,50%PR,肿瘤明显退
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缩。患者因重度免疫性肺炎,暂停IO治疗,肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗,因肺
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6 _. F. H# S0 V9 B* z9 \" Q4 _部重度感染患者不幸离世。
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* v2 u# t' c3 V! _; F
病例三
1 d4 N! N0 X5 ^7 b0 a& [% ]+ v J& k. U7 ?! I
患者男性,65岁+,肺肉瘤样癌晚期,Met突变,PD-L1>80%+
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$ ^+ f1 U8 K) {3 `9 K1 B( z. [7 s
一线治疗方案:紫杉醇+卡铂 无效;5 b0 d- L! c) U$ J- a% r
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二线治疗方案:克唑替尼 一个半月后耐药;
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$ p( ^4 U! o" a# B5 \
: W: j2 N5 y0 l) @ ]3 m
三线治疗方案:K+白紫4周期后单K维持
, K; p: m! i" C3 T' r5 G* }- d。
患者接受IO联合治疗后,出现乏力,皮疹,稍许咳嗽,浑身酸痛等副作用,发热至40°,同
+ ^, f; r9 F+ ]6 v, d0 B
0 f, `" p5 q0 K8 ^' h S2 B" e3 c7 b: ]+ k
时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛,持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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2 X! E9 {3 r" ~+ r学评估,肿瘤明显缩小。
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7 a. p y$ f8 P; u
5 o4 m4 g7 L J: }# N" u
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7 d% F/ g4 T% c
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& A1 A8 a$ T3 Q8 F6 L; d) m病例四
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患者男性,50岁+,肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期,KRAS TP53突变,PD-4 }0 D" `3 J7 N" @/ U+ |
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* O* K4 F" k( i" c: @L1>50%+& l9 E8 e0 C1 P% U
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一线方案:卡博替尼;( C$ c0 P2 W9 u. }
s2 \$ m$ C, f
二线方案:PD-1单药。* X% U& z. A9 ^6 X' c% U: F4 d) X4 `
: G5 n( ^+ c& ~* W, ^1 a7 ?: O! ]# R9 X
患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃,咳嗽加剧,流涕,浑身酸痛等重感冒症
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6 {! ?* H+ }! t$ x2 m0 U+ [: e状,卧床5天,随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L,又经两周后影像复查,肿瘤明显
$ f# L5 S( S1 O2 y
) y8 }! \3 S. M' h
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病例五
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- i# I1 `8 |4 k/ G$ T* d
患者男性,60岁+,肺鳞癌三期,PD-L1>70%+,TMB12
4 { n( R! C! g: k& L7 k; s: K* ~. e3 L
( p7 ^' z. H' B# q; T9 S S
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一线方案:白紫+卡铂+K药
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5 v8 K. \ T# V9 t) z
1 f- h2 s% f- s4 j. C, Z# O; g! X。
患者接受白紫+K四次联合治疗后,肿瘤大面积退缩达到90%PR,随后继续选择单K治疗,# A$ s( I$ ^" G( M
+ \) j9 s3 d& T! f" Q: d7 Z* G5 A0 W! | \$ [7 u& x) s
在接受第七针单K后,患者体感出现不适,主要表现为背痛,略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
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, S6 R+ A. d9 z! L1 C4 _, H
13,中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃,咳痰略带血丝,背痛等症状,期间 \& S0 w, H& H; i0 E! J$ e% D7 K
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) O" G) A- U; n
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* V% G' y: _6 K. K抽血化验,C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散,结合临床,疑似免疫性肺炎。
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5 z4 o9 s8 V+ u. Q$ w2 H0 w/ U& M+ K7 X, ]
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8 x! g+ K, d- P5 I
给于抗生素及泼尼松进行治疗,一周后患后症状缓解,4周后患者影像复查,影像大面积退$ L8 h* ]8 y1 M. p/ g6 N+ y
$ B$ z( F- |) I5 y7 B/ P) x
6 T1 z9 t6 Q# \! H7 V- R* q+ Z0 X
缩,近乎CR。, t" u! O/ j+ [
3 b; E# J3 D- m% R. e
2 y8 M; G. r9 h" N+ h6 C) g0 x" F
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, ]+ f M# k$ Z. o* Y
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综上,患者在接受免疫治疗过程中,淋巴细胞在经历了激活,反应,凋亡直至衰竭的过程,
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可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡,出现全身性炎症反应的高免疫状态。! l0 C6 i3 V$ p* L1 f
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, c( F; }0 d6 _* K' d; W, N/ D+ S3 }, R
免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一,其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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! C6 ~, q$ o2 k5 R到结束的任何时间点(中位时间在2.8个月左右),常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸5 O% V. e- a7 M h( J
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痛、咳嗽、发热和低氧,早期影像学或无明显像,加重时肺损伤呈多样性,可包括磨玻璃2 Z/ U" Z3 x9 P
! K, b" s0 x; G8 X* A4 ^( v# G5 i
影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理,最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
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$ C3 C0 `. l, s& {" m漫性肺泡等。可为急性、亚急性,慢性,隐匿性,爆发性病程。. ]0 h; Z( T' J9 N( j2 } Y$ X" J7 H
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轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗,重症应接受口服/静脉激素治疗,9 a( `$ [+ L/ E; f0 P3 j
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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
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临床上,由于免疫性肺炎的特异性,缺乏影像,血清标记物的相关诊断依据,但结合实验室8 X/ q" v L5 N" ?/ o
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查据资料,及现实患者中的经验总结,我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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2 S E# U- T% z# [2 y1 b0 G! T# \( ]8 g F
高,特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性,常呈现短期内连续显著的上升过5 k. E$ i6 c" c2 g- h# I- R% F0 t! u
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程。
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当我们大开脑洞,将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起,+ h7 t& L3 i U- I& h4 [2 c9 q6 f
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也不难解释,为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道:“免疫炎症型对免疫治! ^: r( m, H$ h6 G/ D L1 ?
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疗应答最佳,联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应,使免疫系统能够靶向# r0 {4 U/ \% b
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并攻击全身的肿瘤细胞时,“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到- \& c$ `6 y8 f4 X/ G
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4 }1 f9 G z3 S
标记物,如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑,及时合理的应对irAEs,将免疫治
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疗“优势患者”转危为安,这些都值得我们更广泛的关注和思考。
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4 C4 I- d `# X& b \( z H6 S s# @% C2 Y' ?) o: \ _7 k$ g
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免责声明:( o5 v0 M: U* l0 k1 ?3 g
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本文仅代表作者个人对文献的解读和理解,不代表任何集体或者官方观点,也不可作为临床
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证据和治疗依据。
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