PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 8 M) W! G/ P, B) a; m# @
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明2 Q2 p7 {2 H" p- `( z
1.简介
& U- q% n" F0 u- j英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib3 q0 C+ y8 C. w1 D; ^3 n3 V
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 0 M# E' c) a2 Y) e3 D$ r2 T
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺% E, D+ e: s$ v: A3 M! R+ Y; c
分子量:410.4
! q, V% l+ X- U/ K研发药厂:诺华制药,Novartis
% m% M8 d( u& l- f临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9- G8 p5 c- L6 e9 \6 s
临床药:游离碱=1.1:1& z: d. o, }& K5 O& X
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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: [* g2 Y: t. b# eIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.8 h) Q7 B4 m8 L$ ]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
0 J* c2 }" U/ f9 u% @2. 剂量和给药方法/ j: C" b, E, p: b* i
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。3 Z( i7 c& B% c. j# j
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法' @, K& P" |' _
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
4 T+ h4 V# L' [' l. T 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
4 c* T, H7 b4 M T 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
, E9 `3 x, D3 B$ b% b 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。, S/ ~( x8 W5 [# S
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。, q, j- {: X, B# O2 c' }# T8 t w
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。; W7 l" _- D( l8 S5 d; G
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。" ^& L) D4 D6 q' n; w% @3 a& j9 ]
注:易蒙停的使用
1 z- W) G5 O7 Y; Q! U易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
) F' S& t* G1 R& z- g7 X9 \7 D若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。' ?3 ?( `5 q0 k5 `+ E/ K+ W
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。+ [, C' P8 q z% h4 e& ]- E
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
7 u" @$ b$ W8 @) T* t其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
! n% {) O2 j1 V6 Z7 D: L* D O1 v(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
1 b$ S5 o, d% \3 G& W- I(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
3 w( R& ~) @/ Y$ N" ]# R(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。. r6 L2 O- S! s# t' Y* [8 {
四磨汤口服液
$ F# i' ], s% a4 \8 i甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
% l0 }) i3 A& v" d% t! u地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。5 V) b W9 _ U7 E9 \
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
+ r% Q" m% c6 I0 ]+ }& x(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。% ]9 T- q; c7 U% F8 v1 \8 n1 \' V
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。' }) l( A, c- R3 P8 }1 B& h
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。+ t/ e7 O4 e3 u. r
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。. M& e2 q5 C* Z* o
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
4 l! h7 g1 w3 c. _4 背景:6 n$ N3 P: j! q2 H1 X) ]+ s
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.( G$ h6 J) v- } @: A* Z( ~, R
方法:
* p" {7 a+ ?' k1 N/ B! S1 |7 i对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。* b& z2 p! g1 K& v8 W" F! A
小组结果:
+ B) m9 P+ q6 n8 k& k15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
- o, E# N# i4 v) Y& l& U最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
" i1 {+ Q; m1 T& D; D+ z! a, DB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。1 m8 e( x3 h5 ?0 q
结论:1 ]0 d/ ]0 D* u. g$ \) U
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
+ E7 p3 L9 }1 K(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors( h% R2 q* Y) I: l c
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
6 d7 u1 U$ w7 `" [一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
% f7 L2 t5 c4 b(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
5 l* _# \# Y4 V# A" g* dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
' v ^: u4 m. U: ^(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib; z p8 }% b4 R
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265) Q1 B& R% j+ r& d8 \. x1 u
5.病人身体要求, f" n" n3 d! j- F
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。) W8 O" X& U6 h1 ~* r
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。, C Z' I) h7 M5 r5 r
(3)血小板≥100,000/μL。
3 }# C8 Y8 a0 N% t(4)血红蛋白≥9克/升。6 X k1 j5 }3 T! T, Y
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
0 m, `+ } G: R(6)电解质水平(钾、镁等)正常。4 b% f& }- [7 L: h) ^! c1 ~. h
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
8 n X1 i1 U8 b3 _* N(8)能够正常吞咽药物。1 j4 T- f& g3 A. w
6.适应对象
. F- {6 ~3 H+ p6 g c( p(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
8 Q& J. z, _2 l7 e一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
h7 g' R3 Z7 i; FCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
( s; P9 \& D: [2 ]' rhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
6 S& Y2 p/ \: D& y! i! b: A 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
( j5 C' J5 q, n: H- n4 n. a/ E(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
) g) ]9 m. l5 |1 x4 chttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
2 T: R5 x+ n: }8 ]; K8 p1 E 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
: @* T( t$ G) x* f. Y该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
. }# w6 [& o4 M% P" R( }" d iPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients: V/ D8 @$ j- C8 a* G
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB7 _2 ]7 i' [- R7 Q4 A: Y" t
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。% K. k- T5 [1 n! ^
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。2 _# A+ d9 ^3 K- q5 Y0 f) Q0 _& h
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。1 D0 {2 v0 b7 m; E! z# Z1 }) K" k
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
- P4 y# v9 `* M% W: ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
6 q, m0 F9 h1 V& K5 thttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/9 I: J; R/ {* i9 ^5 }
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。$ M0 }( v1 v" c$ s% e2 T j6 f
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。+ g" s2 I: l) E) E2 a
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" \% J* K) q" Y3 OBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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