PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明2 {9 j' _+ ~& O! ^5 U3 b, ~
1.简介, a! I/ u o9 Q7 Y
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib- I D/ H' T2 [" b0 q) m
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
$ y+ A0 O3 Q3 N8 v中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
6 H1 U1 z" u+ f3 L5 o2 Q分子量:410.44 e; t) |7 B, W4 l2 Z
研发药厂:诺华制药,Novartis! _1 h) M7 K+ N4 n
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9' d% a. u( B& V( T' S
临床药:游离碱=1.1:1+ @, v7 e! x D
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) % u# V6 K! C9 G' m9 h$ ~8 Q
* W, `3 W/ j0 fIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
) d' x. Y5 ?3 H( ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
& K1 ~: r% s0 H$ y/ Y; c2. 剂量和给药方法1 N; _2 q1 [, }% |/ ]) h) l
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
0 D5 E1 E: Y8 J6 \, q* o1 d每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。! b S) k) r7 i5 o
5 [5 ~! I: k/ j [$ g' W
3 副作用和处理方法! V3 r; {; `* `/ p
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
. \" _0 r# _+ k+ b3 a 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
2 ^( a, Y$ P! u 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。0 b& R% z" j* z A
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。3 `7 G! t" i |# _# {6 \
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
$ c9 U0 I: d) _1 l1 O5 i4 a) Q6 q1 @(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。$ X9 K% K6 d. x( M" n
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
. D2 d h: H9 L I: A( ^7 E注:易蒙停的使用6 P2 g% U6 c& y# q
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
1 C" J3 r2 x/ _8 s5 M/ u1 p, Z9 W若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。7 {9 d- ^, |. D+ @7 o+ L; a
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。) T" m7 V, @+ q; A
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。3 w! |4 D) s, ^! M7 [" o; k
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。! Y, D, E) m. H% }- L& {
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
+ _8 d! E6 e' D4 O5 f(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
/ r' }* r M' ~ |% H(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。, _7 {+ O6 T0 `+ \% y/ Y
四磨汤口服液1 Q0 }) ?: U2 ~% f
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。0 X1 ?5 Q I7 A- k* {0 B, d
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。8 P1 Y3 _# V+ y H
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
1 \- X9 ^6 Z1 u1 O R" Z& `7 g1 k(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
: m! @. v/ t- h1 a m(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
7 y1 x+ K) |/ E9 p9 ?(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。% [+ H9 z6 `1 a2 I) d
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。" U: o* q. X# @' ?8 m
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。" [1 E! M) `8 x. E' i8 R2 [- u
4 背景:, v; Q& D+ V$ i5 w" H
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
& W5 n [4 r5 P方法:8 c3 |, s: Q1 T" u4 {, P
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
% s; f' h2 H2 Z. R) i2 U, D7 H小组结果:$ a# C; O7 V" \% l+ I& p
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。9 y( W- z- x# ~, |) z2 \
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
' T! a3 B2 P# bB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
" Z0 D& |7 [( f+ l+ _& q结论:
. [( Q& t: Y4 i联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
3 q, R# D' O1 c9 P) I* t+ d5 b7 }- `(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
" p2 N, Z3 r# k. J# Q! I hhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
# L# w; j/ q* J9 v/ r* X" _: m一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。' B6 @) _8 e2 l7 `7 z- ]% S
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer8 ~: }; h5 t* U% V4 o! @
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
- A! u2 _7 p4 z! ](4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
T I$ a" }7 a4 E* c" D; lhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
0 O! k1 q0 C" Z5.病人身体要求+ c% S7 p, E* w! d0 y* t
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。$ x9 `* N# v4 ?6 ]4 ~0 [, g
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。5 d+ W7 o* l# V- S
(3)血小板≥100,000/μL。8 c% b, X. j/ R3 [" Y+ z
(4)血红蛋白≥9克/升。 v2 L. N- C% f# x/ R7 l. U
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
; j9 S2 R( ?) x$ c0 w* Y(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
' M% [4 {$ |4 \(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
1 M; m* h/ h E1 ^(8)能够正常吞咽药物。
; p6 j7 K! i' E5 i- h2 m1 ]6.适应对象- |2 w, c2 `: b; w" ?# M3 K
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。/ p Q! k6 w, q( Y
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。! B/ F/ S$ {- m( V" f
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
; v. E6 R% P8 u2 uhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
* i% [9 A7 R5 z: a( Z, |1 D0 ~ 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
1 U0 D4 w" T- ]& H K7 c* |# p) c(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma2 ]! \0 a7 \% R4 u) r
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
2 j% X9 G+ n1 ^2 S) Y* `8 C5 | 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,7 N( d$ x, _( D: \" G) [. [( s* k8 \
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。8 i7 N+ k- c( [* t2 C3 J
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
; g" b/ i$ y% i# i5 H! Chttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
$ O( [; ~% u R6 S! G: P0 z. X* r(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。8 b6 [- C O$ Z: R& A% y( ]$ g/ V: I
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
) ^( f) l6 x% N9 B* g+ BEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。& Y+ m, S% A1 t) D5 a3 Z
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.9 ?+ N6 e# P9 h" _8 v. G8 p6 m
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
* X9 V7 `, I9 I+ [/ Fhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
; {: r0 @( E% t6 w' H9 R(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
/ s( Q( W( B6 p4 H: f. O(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
) ~) a U* M: _/ P) s9 p! e=========================================================================$ p A$ M$ R9 X# o( K
+ }: r% j9 y# C" H. V: @6 }
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的8 n( _; {* L; H9 _" ? m, j
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