PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
- V/ J0 n! Z3 g, @7 ]" {8 c1.简介: d1 d q2 U# y, d. p7 K
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
$ q; }7 P- y. I5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
$ D/ _0 c$ q+ \, E& x3 P H3 ]中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺" x) M4 k# h8 k1 c& m5 F! U
分子量:410.4
( d3 e4 u" i) X) O$ K) }9 d; Q研发药厂:诺华制药,Novartis
' s: W2 |+ x. N1 Z临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
) P2 B: A: H" e7 k( n6 x临床药:游离碱=1.1:1
" C# w2 Y8 \/ c b) tPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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. N3 _: j7 C4 @2 ]
* @' F% g6 c% G/ A9 KIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.2 H, O7 x3 X1 S ^
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813" i; V) G7 M5 n6 A" ?% p* A
2. 剂量和给药方法
: Y: P7 L3 u- ^( \1 SBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
; a, r8 L4 ] ]/ f8 c0 {每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
x( G# A$ x: m" x' L) y; }/ o P, h7 {, s- z7 p
3 副作用和处理方法
+ E$ a. Q2 V7 s: a' UBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。- F' p" o9 K/ t, d/ u
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。7 \8 M$ i3 n7 J, C5 D; v9 C
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。* q: I# s! \3 s$ ^) r. n: e1 V$ @; z
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。2 E! t. a' u3 x1 k8 }0 L
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。$ k1 P& Z5 ?$ `: d! i0 w
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。1 I# C3 Y8 R; c4 C6 ?* E+ F
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
; q* Q( ~9 I9 l4 p- m$ e' z注:易蒙停的使用6 C9 }9 t) X# Y+ c8 n( b
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
, ^! ^7 {2 h7 U' [; B若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
) G& X4 D$ V4 |避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。0 w3 f+ ? k: X5 g
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
+ W9 p% G2 H+ U3 x其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。2 s. ^0 y3 P, G
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。; x) s* v- O2 y% I
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
t2 ~5 y7 J- v2 P$ B. O$ z(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
; n- ^( B W! p5 S四磨汤口服液
7 Y' A6 p4 ?8 I( b; t+ K甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
- R+ y, D |: s7 n地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
& v" p8 t/ d& W7 Z7 a4 n乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。* K3 U5 o8 c! X& E
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。' ~5 l7 R! s* [6 n7 r" Z% ?9 T2 S. i) O
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
, b. w# {" k6 W* s1 a1 G(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
) v. G$ s2 A# W心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。) d. E& c6 ~- [
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
# O+ ~) ^. ]# t* j# F7 ~4 背景:
4 Y0 N6 h+ `! D- M# [克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
9 U" q- Y! U. t) A方法:
7 T$ F: f3 T; G, d对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
! {8 ^9 W3 y% \7 ^& q# d; P小组结果:
2 k4 b8 c& ~- X4 a15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
6 ~2 ^) v Z. d8 d* X! w% H. N最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的." d* v/ H) J3 p' f
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
2 n; ]9 W2 H/ s' ~结论:- ^+ G D, } P3 u8 V5 @& a) }/ r
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702969 R; d0 }' I1 z* I
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
6 d" m) @( f6 A' P5 Q/ { ^- K7 nhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
/ b! n1 p3 W0 X# _& j# T" f一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。& d3 Y5 b- b' ?6 b/ S3 B1 w
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
1 t& N. z; z/ j+ n- Ihttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
* | g9 Z- o! F! p9 C( b(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib3 C O9 H% G/ t* _5 S, w
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265" r' \( L& g( I* F1 n
5.病人身体要求' b$ ]+ T: K, i2 ~6 p$ Z3 O& p
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
) k: a( l% V; q! [: r(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
# k1 e; x$ @3 C(3)血小板≥100,000/μL。1 K" D2 U. {, B+ |
(4)血红蛋白≥9克/升。/ d7 Y, z4 M, L6 ]& P" E
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。" ~% A: n4 S3 s4 A5 Z) D
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。' m: l" N2 c- P( Q
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
8 e3 p+ D9 r! E3 O(8)能够正常吞咽药物。; |) ?% K; T* i/ S
6.适应对象
0 G: @' n% P Q' D! E9 m(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。1 ]* S% ^7 A4 E/ K% J) i( e
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。4 ?% b M& Y( T; C
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.* g* v( t' S* U6 f9 i
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231( p. W) x+ j( t$ [/ A
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。! n4 F! j' r, u4 E
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
4 s0 D0 r7 o2 J8 Ahttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
! o5 a8 W; J: ^8 ? 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
& g2 r4 p% r2 c3 v9 q该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
3 r1 U) p [- g2 `" P" C6 D- x/ iPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients, x6 j+ C$ N2 g* L* X
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
+ B/ c2 B+ {7 M* @/ F' {' S" ^4 d(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。: L( g- v7 R! [) [5 I, X5 G
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
. G% W0 o; u* r8 D8 [: Z& S, PEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
8 b& H' E) L( \' H- t) \7 @Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
( J! d5 L+ J/ F, j' h K7 u& jhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204748 \1 [' f0 S, ~" E, N
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
7 Z2 t6 G0 t* b. w(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。6 m; p {; E' A$ i6 f+ R
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。% e: O5 |: ^" Y! [" j: Q A
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% \+ s$ q( r+ K/ ~, w/ \
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的# l: Q T5 l- {. h5 h. ]8 n$ u# [6 i/ P1 }
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