PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
& X. Q4 \4 U( q' s: ~1.简介5 g# n& Z1 x( ^ M2 ~ |7 S
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
- [4 v$ q. } i, X- X5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
7 x5 y" v; w W) Q+ ?' h中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺& [ K$ R: W+ A1 ]" v; `4 ?
分子量:410.43 g0 s; ]1 j. f, J2 ~7 l F# o
研发药厂:诺华制药,Novartis
2 f8 V- ^3 N( e1 h临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9' G5 \6 _, z( u! h: d p) o2 S# L
临床药:游离碱=1.1:1: r- ], v& M" Y. _
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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% v# P2 L ]- |5 I4 x) b z2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) # q: \6 K1 |0 P. G
) Y: y R5 V# Q. ` { w4 LIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
4 E6 s6 M# _5 u! Y7 Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
. g W+ S# U7 o2. 剂量和给药方法
' P6 {: ]' ?1 N* k. t3 q. \* uBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。$ O: T# X: t) d) E7 z
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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9 ]; u4 F! }2 r6 u' j8 w3 副作用和处理方法
- U( E0 M6 P$ L7 d' {, j7 rBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。; `1 y' R* E' @/ s9 K( R
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。5 H4 U6 ~3 v4 p1 W) o5 s
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。 a3 p6 j2 N, I0 q" h7 n
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。. S# L8 o$ Z' E/ h& C) E6 G
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
4 D' }8 Z0 a7 v. H(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。" s+ a4 G, `1 `" O$ d6 H
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。2 G" Z- e( T% d: R6 y1 D) z, h
注:易蒙停的使用% P- i# }2 g( ~: M: Y2 Z
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。9 G; {7 v+ M5 k0 s. ^2 x+ j& y6 R
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。$ d1 L' [/ ~, T/ W
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。3 h& g, @# ?& q/ X! T {
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。' `/ {4 |; J4 r9 U
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。) i7 _8 T+ N: o" B' r$ d
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。# p6 X) `1 t- R; X
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
/ P3 X- i7 l2 B- k# D5 n(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
- M% f7 w# O) o D4 C) y' L四磨汤口服液2 r* t/ y1 ?/ j) x p4 e9 a
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。( d& Q( h3 A. j# F- C1 p& S. Q6 {
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。/ ^- O; M- I5 s& y) ^
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
+ f6 }6 B$ g; t, b- O. ?. `8 Y(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。5 ~# f7 C% b6 D% ]0 V
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。1 X+ H8 l+ }: v, m( n
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。2 H5 f* q7 y0 g. V% ~
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。# x/ X6 g( [& s3 E
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。" m* G2 n3 D% }" A
4 背景:
/ J0 h+ R) Y- N- e# T* d克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
: O d& w) _ ~, X方法:" Z3 N5 |- q; _0 R' Y
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
8 G. n+ C* O- j5 M, s小组结果:& C' H3 u$ b* y) G& ^! M
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
, s9 p; B& ^0 e/ i3 \* M最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
6 r, W$ O: D' y3 EB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
" |# S$ K+ k) S5 B结论:- Y; a9 c9 H# z8 |7 a3 s
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
* E2 k. i# x5 ], d) s; c(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors' v9 K9 h. B0 J4 `) V
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
6 ?+ R9 N2 I0 v" g一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
* D% A' v2 Z8 z6 B# g! g(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
3 B2 a0 Z; @# g$ Yhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
2 W! V& [/ i4 v(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
# N8 G. ]. n% U# dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265# Y" Z, Z8 G1 t( Q/ q. V. _2 x
5.病人身体要求
" G( f( u# V s7 J8 Z/ L(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。 u) ]5 P: n( |/ _+ q" t
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
6 B: B" T) D2 N" C& J(3)血小板≥100,000/μL。
5 ]/ E* U% v% c9 W/ q( Z) ]! ?# s: P(4)血红蛋白≥9克/升。
3 D9 C3 n7 L! {" Y& k3 z(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。; s' a4 `) T% N$ e& S# z9 m5 C
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。, O. A1 R% f1 o" f% k
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
2 o0 {$ c+ n. s3 P9 M+ A(8)能够正常吞咽药物。4 E' e. A: G; |3 a2 P6 H
6.适应对象
' z$ D# v3 A* s4 Q: t(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
4 b& Q/ L% t ?0 m8 }% u" w E/ G! D一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。: w+ o( i- `# q: @. ~ ^
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
* G2 i# f) k3 j7 L- g$ X, zhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231! k0 O5 P* w& o- W" I
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。% ^4 M8 v3 ?) S6 ]% m
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
4 m5 F' T- p) m1 k5 Y$ q. ?6 f' uhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
; v m# z( z; X) S: N. W/ {% V 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
/ d Z+ e% Q/ k3 s3 ~4 J该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
5 F* A( j. `2 X* ^# oPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients3 p* [/ Z7 }! i) k M# [" Z
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
! ] k* l5 a, H. Q1 Q- }(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。 W8 B% j" q2 W7 t8 d
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
) L6 Z; |, p7 W0 `EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。) T1 `/ i8 i' [( e6 B! L9 P
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.; L0 s" {7 F% m! }$ F
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
0 P! H9 r+ A" f( \9 ^http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
) K' T9 x% y8 `( g- z7 C(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。' \+ ^8 ]- B; ?
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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; {! a b" Y! [* }# r% X% uBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的9 L) _& R7 L6 W
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