更新妈妈肺腺癌4期的治疗过程，希望一直更新下去。

vgfr1-2-3，ros1，her2，CMET扩增检测

EGFR+ALK+KRAS+HER2+ROSI+CMET

V靶点高表达/FLCN基因p.s240*突变，提示对mTOR抑制剂如依维莫司敏感/CDK4/6抑制剂敏感

FLCN基因p.s240*突变，提示对mTOR抑制剂如依维莫司/西罗莫司/替西罗莫司等敏感。2）CDKN2A基因失活突变。提示对CDK4/6抑制剂如Palbociclib、 LEE011、LY2835219等敏感。

转佳德贴学习：
CYFRA 21-1是相对较新的肿瘤标志物，用抗细胞角蛋白19片段的两个单克隆抗体进行测定。免疫组织化学研究表明，肺癌中富含细胞角蛋白19片段，CYFRA 21-1是NSCLC最灵敏的肿瘤标志物。因为CYFRA 21-1只代表细胞角蛋白19一个片段，因此CYFRA 21-1比组织多肽抗原（TPA）[确定细胞角蛋白8、18、19片段]具有更高的特异性。

转牧马贴：勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）肿瘤学管线可谓喜事不断，就在2日前，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已建议批准抗癌药物Ofev（nintedanib）用于特发性肺纤维化（IPF）的治疗。近日，欧盟委员会（EC）已批准nintedanib联合多西紫杉醇（docetaxel）用于一线化疗后腺癌肿瘤学为局部晚期或转移性复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，品牌名为Vargatef。


   nintedanib联合化疗，是首个在起始化疗失败的广泛腺癌群体中延长患者生存期超过1年的肺癌药物。nintedanib是勃林格殷格翰肿瘤学管线中的第2种抗癌药，首个肿瘤学药物Giotrif（afatinib）于2013年获批在美欧2大主要市场上市，用于携带激活性EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）初治成人患者的治疗。

Vargatef（nintedanib）的获批，是基于一项国际性、双盲III期LUME-Lung 1研究的数据，这是在广泛的二线腺癌患者群体所开展的、附加疗法表现出相对于活性对照组具有生存利益的首个试验。该项试验在NSCLC患者中开展，与安慰剂+多西紫杉醇组相比，nintedanib+多西紫杉醇治疗组疾病无进展生存期（PFS）表现出统计学意义的显著延长（3.4个月 vs 2.7个月），肿瘤再度生长风险降低21%，总生存期（OS）显著延长（12.6个月 vs 10.3个月），平均延长20%。此外，数据还表明，腺癌患者越早发生一线化疗失败，nintedanib所带来的临床益处越大，在初始一线治疗后9个月内（T＜9个月）疾病恶化的患者，平均总生存期取得了3个月的临床益处（10.9个月 vs 7.9个月）。

Nintedanib是一种口服三联血管激酶抑制剂，可同时阻断3种生长因子受体：血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、血小板源性生长因子受体（PDGFR α和β）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1-3）。所有这3种受体在血管生成和肿瘤生长过程中均发挥着重要作用。这些受体的阻断，可能导致血管生成的抑制，而血管生成在肿瘤生长中起着关键作用。

在欧盟，CHMP近日已建议批准nintedanib用于特发性肺纤维化（IPF）的治疗。在美国，FDA已批准Ofev（nintedanib）用于特发性肺纤维化（IPF）适应症，同时获批的还有罗氏和InterMune的另一款特发性肺纤维化（IPF）药物Esbriet（比非尼酮）。

目前，勃林格殷格翰正在多种实体瘤中评价nintedanib，其中非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、卵巢癌已处于III期临床，间皮瘤、肾癌（肾细胞癌）、肝癌（肝细胞癌）处于II期临床。

转瓶子贴：最近陆续有些人在服用凡德它尼，我自己也准备五一开始给妈妈尝试用凡德它尼看看，因此网上简单找了一些资料。以下均是摘录。
            另外对于一些我自己认为重要的值得注意的点，我用红色标出了。

          凡德他尼 (vandetanib，ZD6474，商品名Zactima)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶。Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。其毒副作用与剂量相关,在<300 mg/d时,病人耐受性良好,最大耐受剂量(MTD)为300 mg。
          研究比较凡德他尼 300 mg/d和吉非替尼（易瑞沙）250 mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效,与吉非替尼（易瑞沙）相比,凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间,分别为8%和1%,11.9周和8.1周,(P=0.011)。在临床试验中如果病人病情进展或不能耐受毒性,允许其改变治疗方案。试验结果表明,用吉非替尼（易瑞沙）代替凡德他尼的病人疾病控制率为14%,而用凡德他尼代替吉非替尼（易瑞沙）的病人疾病控制率达到32%,预计中位总生存期由凡德他尼→吉非替尼（易瑞沙）为6.1个月,而由吉非替尼（易瑞沙）→凡德他尼为7.4个月。
            易瑞沙和凡德它尼两种药的副作用极为相似，约一半的人有皮疹，Zactima的腹泻更为常见一点，约有1/3的患者恶心，20%使用Zactima的患者有不对称的EKG改变（心脏的电子系统改变）。最后这点是阿斯利康严密关注的一个问题，我们也需要小心应对。

            凡德他尼的常见不良反应有腹泻、皮疹、恶心、高血压、头疼、疲劳、食欲下降以及胃痛等，研究中报告的严重不良反应有5名患者死亡，原因有呼吸综合症、心脏衰竭、败血病等。



          凡德他尼会影响心电活性，产生不规律心搏而导致死亡，是在风险评估及减缓策略(REMS)下批准该药物的，医生应注意其心脏危害。

转瓶子贴：凡德他尼完整处方资料


1. 适应证和用途
1.1 髓样甲状腺癌(MTC)
Vandetanib适用于有不可切除局部进展或转移疾病有症状或进展髓样甲状腺癌患者的治疗。
因为vandetanib治疗相关风险，在有惰性，无症状或缓慢进展疾病患者中使用vandetanib应谨慎仔细考虑。

2. 剂量和给药方法
推荐的每天剂量为300 mg vandetanib口服。Vandetanib治疗应继续直至患者从治疗再也不能获益为止或发生不能接受毒性。

Vandetanib可与有或无食物使用。

如患者漏服一剂，如离下次剂量前小于12小时不应服用。

对有吞咽固体困难患者
Vandetanib片不应压碎。如不能吞服整片vandetanib，可将片分散在含2盎司[1盎司= 28.3495231克]杯非-碳酸水和stirred拌接近10分钟直至片被分散为止(将不能晚期溶解)。不应使用其它液体。分散也应立即吞服。确保接受完整剂量，杯中残留应加入4盎司非-碳酸水再次混合和吞服。

分散液也可经鼻胃或胃造口管给药。

应避免压碎片与皮肤或粘膜直接接触。如发生这类接触，彻底冲洗。避免暴露于压碎片。

2.1 剂量调整
在校正QT间期的事件中，Fridericia(QTcF)大于500 ms，中断给药直至QTcF返回至小于450 ms，然后减低剂量恢复。

对CTCAE(对不良反应常用名词标准)3级或更大毒性, 中断给药直至毒性解决或改善至CTCAE 1级，和然后减低剂量恢复。

因为半衰期19-天，不良反应包括延长QT间期可能不会很快解决。适当地监查[见警告和注意事项(5.1-5.7, 5.9)]。

300-mg每天剂量可减低至200 mg (两100-mg片)和然后对CTCAE 3级或更大毒性至100 mg。

2.2 老年人
对超过65岁患者无需调整起始剂量。对超过年龄75岁患者资料有限[见剂量和给药方法(2.4)]。

2.3 同时强CYP3A4诱导剂： 避免同时使用强CYP3A4诱导剂(如，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平 [carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]， 苯巴比妥[Phenobarbital])。患者还应避免服圣约翰草。[见警告和注意事项(5.11)和药物相互作用(7.1)]

2.4 有肾受损患者
在有中度(肌酐清除率≥30至<50 mL/min)和严重(肌酐清除率<30 mL/min)肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg[见警告和注意事项(5.12)和特殊人群中使用(8.6)]。

2.5 有肝受损患者
来自有肝受损接受800 mg志愿者单剂量药代动力学资料提示与有正常肝功能患者比较药代动力学无差别。有肝受损患者资料有限(血清胆红素大于1.5倍正常上限)。有中度 (Child-Pugh B)和严重(Child-Pugh C)肝受损患者中不建议使用Vandetanib，因安全性和疗效尚未确定。

3. 剂型和规格
Vandetanib 100-mg片是白色，圆，双凹，薄膜包衣，和一侧凹雕以‘Z 100’和另侧平坦。

Vandetanib 300-mg片是白色，椭圆，双凹，薄膜包衣，和一侧凹雕以‘Z 300’ 和另侧平坦。

4. 禁忌证
有先天性长QT综合征患者中不要使用[见黑框警告]。

5. 警告和注意事项
5.1 QT延长和尖端扭转型室性心动过速
Vandetanib可能以浓度-依赖方式延长QT间期[见临床药理学(12.4)]。在给予vandetanib患者中曾报道尖端扭转型室性心动过速[Torsades de pointes]，室性心动过速和骤死。

在QTcF间期大于450 ms患者中不应开始Vandetanib治疗。有尖端扭转型室性心动过速，先天性长QT综合征，缓慢性心律失常或无代偿心衰史患者不应给予 Vandetanib。尚未在有室性心律失常或近期心肌梗死患者中研究Vandetanib。 肾功能受损患者中Vandetanib的暴露增加。在有中度至严重肾受损患者中起始剂量应减低至200 mg和应严密监查QT间期。

应得到在基线时，在开始用vandetanib治疗后2-4周和8-12周时和其后每3个月的ECG和血清钾，钙，酶和TSH水平。腹泻的病例中可能需要更经常监查电解质和ECGs。任何剂量减低后对QT延长，或任何给药中断后大于2周，应如上所述进行QT评估。血清钾水平应维持在4 mEq/L或更高(正常范围内)和血清镁和血清钙 应保持在正常范围内以减低心电图QT延长的风险。

避免vandetanib与已知延长心电图QT间期药物使用[见警告和注意事项(5.11)和药物相互作用(7.3)]。如这类药物早已给予接受vandetanib患者和不存在另外治疗，应更频进行ECG监查QT间期。

患者发生QTcF大于500 ms应停止用vandetanib直至QTcF返回至小于450 ms。可能在减低剂量恢复vandetanib给药[见剂量和给药方法(2.1)]。

5.2 皮肤反应和Stevens-Johnson综合征
用vandetanib曾报道严重皮肤反应(包括斯蒂芬斯－约翰逊[Stevens-Johnson]综合征)，有些导致死亡。严重皮肤反应的治疗曾包括全身皮质激素和永远终止vandetanib。轻至中度皮肤反应可能表现为皮疹，痤疮，干皮肤，皮炎，瘙痒和其它皮肤反应(包括光敏反应和手-足红重疼痛综合征)。轻至中度皮肤反应曾用局部和全身皮质激素，口服抗组织胺，和局部和全身抗生素治疗。如发生CTCAE 3级或更重的皮肤反应，应停止vandetanib治疗直至改善。在改善时，应考虑继续用减低剂量治疗或永远终止vandetanib[见剂量和给药方法 (2.1)]。

用vandetanib增加光敏反应。当暴露于阳光应建议患者用防晒霜和穿防护服。由于vandetanib的长半衰期，终止治疗后4个月应继续用防晒霜和穿防护服。

5.3 间质性肺疾病
用vandetanib曾观察到间质性肺疾病(ILD)或肺炎和曾报道死亡。在存在有非特异性呼吸征象和症状例如缺氧，胸腔积液，咳嗽，或呼吸困难患者，和借助适当研究已除外传染，肿瘤，和其它原因。建议患者及时报告呼吸症状的任何新或恶化考虑ILD的诊断。

患者发生放射学变化提示ILD和有很少或无症状在经治医生决定下可继续vandetanib治疗与严密监查。

如症状是中度，考虑中断治疗直至症状改善。可能有适应证使用皮质激素和抗生素。

对ILD的症状严重病例，终止vandetanib治疗和可能适用皮质激素和抗生素直至临床状解决。甚至严重ILD的解决，应考虑永远终止vandetanib。

5.4 缺血性脑血管事件
用vandetanib曾观察到缺血性脑血管事件和有些病例曾致死。在随机化髓样甲状腺癌(TC)研究中观察到缺血性脑血管事件用vandetanib与安慰剂比较更频(1.3%与0%比较)和未报道死亡。未曾研究vandetanib治疗后安全性的恢复一种缺血性脑血管事件的解决。在经受严重缺血性脑血管事件患者中终止vandetanib。

5.5 出血
用vandetanib曾观察到严重出血事件，其中有些是致死。在随机化MTC研究中无致死出血事件。而在对vandetanib治疗临床研究中3例患者死于致死性出血事件。最近有 ≥ 1/2茶匙红血咯血史患者不要给予vandetanib。有严重出血患者终止vandetanib。

5.6 心衰
心衰用vandetanib曾观察到和有些病例曾致死。在有心衰患者中可能需要终止vandetanib。停止vandetanib可能不能逆转心衰。监查心衰的征象和症状。

5.7腹泻
接受vandetanib患者中观察到腹泻。建议常规抗-腹泻药物。腹泻可能致电解质平衡失调。因为用vandetanib见到QT延长，有腹泻患者中应小心监查血清电解质和ECGs[见警告和注意事项(5.1)]。如发生严重腹泻，应停止vandetanib治疗直至腹泻改善。改善后，应减低剂量恢复用 vandetanib治疗[见剂量和给药方法(2.1)]。

5.8 甲状腺机能减退
在随机化MTC研究中纳入患者90%既往曾有甲状腺切除术，随机化至vandetanib患者49%需要增加甲状腺素替代治疗的剂量与之比较随机化至安慰剂患者为17%。应得到在基线，开始用vandetanib治疗后2至4周和8至12周和其后每3个月甲状腺刺激激素(TSH)水平。如发生甲状腺机能减退的体征和症状，应检查甲状腺激素水平和相应调整甲状腺素替代治疗。

5.9 高血压
用vandetanib曾观察到高血压，包括高血压危象。应监查所有患者高血压并应被适当控制。可能需要减低剂量活中断治疗。如不能控制高血压，不应再开始治疗[见剂量和给药方法(2.1)]。

5.10 可逆性后部白质脑病综合征综合征
用vandetanib曾观察到可逆性后部白质脑病综合征[Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS]，一种用脑MRI诊断的皮层下血管性水肿综合征。任何患者存在癫痫发作，头痛，视觉障碍，混乱或精神功能改变应考虑这种综合征。在临床研究中，当用vandetanib时发生RPLS有3/4患者，包括一例儿童患者，还有高血压。有RPLS患者应考虑终止vandetanib治疗。

5.11 药物相互作用
应避免Vandetanib与强CYP3A4诱导剂药物的给药[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7.1)]。

应避免Vandetanib与抗心律失常药物的给药(包括，但不限于胺碘达隆[amiodarone]，达舒平[disopyramide]，普鲁卡因胺 [procainamide]，索他洛尔[sotalol]，多菲菜德[dofetilide])和可能延长QT间期其他药物(包括但不限于氯喹 [chloroquine]，克拉霉素[clarithromycin]，多拉司琼[dolasetron]，格拉司琼[granisetron]，氟哌啶醇[haloperidol]，美沙酮[methadone]，莫西沙星[moxifloxacin]，和匹莫齐特[pimozide])[见药物相互作用(7.3)]。

5.12 肾受损
肾功能受损患者中Vandetanib暴露增贾裂现厣鍪芩鸹颊咧衅鹗技亮坑醯椭

加油加油加油！！！

在美国癌症研究协会（AACR）第104届年会上，一种新型抗体药物Nivolumab (由Bristol-Myers Squibb公司研发的新药) 已经应用在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌的治疗中，这引起了与会专家的极大兴趣。目前该药已经处在3期临床研究中，有望成为今后肿瘤免疫治疗领域的一项重大突破。

这是一个抗癌药物研发过程中意义非凡的时刻。一种新药的3期临床试验同时在3种不同的癌症中进行。Nivolumab (由Bristol-Myers Squibb公司研发的新药) 的免疫治疗研究已经在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌中开展，Suzanne Topalian博士在美国癌症研究协会（AACR）第104届年会上说到。她来自于马里兰州巴尔的摩的约翰霍普金斯大学医学院和Sidney Kimmel综合癌症研究中心。

在接受采访时，Topalian博士告诉记者，“将一种新药用于如此之多的不同癌症的临床试验是史无前例的”。

正是因为看到了Nivolumab在1期试验中的有效结果，这项3期临床试验才得以进行，Nivolumab的1期临床试验之前被称为BMS-936558和MDX-1106。这种药物属于单抗药物，它能够中和程序性死亡因子-1（PD-1）蛋白，PD-1蛋白是一种肿瘤应答元件，能够使肿瘤逃避免疫系统的攻击。

Nivolumab的研制去年被认为是癌症治疗领域里一件重量级的事件，这是基于早先的研究结果，该结果表明Nivolumab对多种癌症的持续肿瘤反应率达到20%-30%。用专家的话讲，这种新药突破了持续肿瘤反应率在10%-15%的限制，这种限制在过去30年里一直阻碍着癌症免疫治疗的发展。

肿瘤免疫治疗——并非其他类型的癌症治疗（注：这里是指除了文中提及的黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌之外的癌症）——能够进行到3期临床试验并不是偶然的，Topalian博士指出。

“在许多方面，由T细胞和抗体组成的适应性免疫系统是一个完美的抗肿瘤体系”，她在会议上告诉听众。

Topalian博士对癌症研究领域的主流观点发起了挑战。

“现在普遍被接受的观点是肿瘤是遗传性疾病，”她解释说，单个肿瘤的信号转导系统存在成百个突变和改变，这便是个体化医学治疗方法的基础所在。

但是，遗传模式是一个很大的问题。靶向治疗所产生的耐药性问题“有着自己的局限”，她指出，“抑制一条信号转导通路可以导致另一条通路出现问题。”

同时，Topalian博士也提出了另一种观点，他认为”癌症就是免疫系统紊乱了”。

免疫治疗具有许多优势，原因在于肿瘤突变能够被特异性的识别并被免疫系统靶向杀灭。而且，她说到”随着肿瘤的演化，免疫系统能够适应和进化“。

Topalian博士向大会展示了一张关于PD-1基因的鉴定及抗PD-1研究发展的时间表。这张时间表并不是他的研究团队制作的，它向人们传达了FDA 将于2015年批准抗PD-1药物的信息。